分子对接与药物虚拟筛选课件.pptVIP

分子对接的基本原理 药物与受体的结合强度取决于结合的自由能变化 ?G结合 = ?H结合 - T?S结合 = -RT ln Ki 大部分的分子对接法忽略了全部的熵效应，而在焓效应也只考虑配体与受体的相互作用能，即： Einteraction= Evdw + Eelectrostatic + Eh-bond §7.4.1 分子对接的基本方法 （一） 刚性的分子对接方法 这种方法是最初的分子对接的方法，在对接中，小分子和蛋白质两种都保持刚性。 （1）基于最大团搜索的方法 （Clique-Search Based Approaches） 对接两个刚性分子可以理解为分子在空间的匹配问题，这种匹配可以是一种形状上的互补或相互作用。如氢键受体与氢键给体的互补。搜索在三维空间中有效的条件下的最大匹配 受体的活性位点 配体 有效匹配的距离图集 受体－配体的示意图，字母代表特征部分如氢键等，相应的有效匹配的图集如右，三个环性顶点组织的三角形为这个图集的一个最大团(clique) Dock对接程序中刚性对接的算法就是基于这种思想 Dock利用球集来表示受体活性位点和配体的形状 一系列的球集填充在受体活性位点的表面，这些球集代表能被配体占据的体积。配体可以用球集表示或者用自己的原子表示，在Dock程序中，四个有效匹配的对应点被考虑，先考虑配体中第一个球集与活性位点的球集的匹配，第二个点则满足?d ≤ ε，其中?d为第二个匹配点中配体和受体的球心与第一个点球心的距离，第三个点又必需满足与前两个球心的距离限制，以上过程一直进行到找不到更多匹配点为止。 （2）基于几何哈希技术“geometric hashing”的方法 第一部分中，几何哈希表从被对接的一个配体或一系列配体中构建 。哈希矩阵含有配体名字和能调整配体在空间方向的参考框架。 第二部分即识别阶段，蛋白质的特征用来识别哈希矩阵，每一次匹配表示蛋白质的特征与哈希矩阵中已定义好方位的配体相匹配，具有大量匹配信息的哈希矩阵代表着具有几个吻合特征的配体和方位 (3）基于pose clustering的方法 这种方法与几何哈希的方法相类似，也是一种基于模式识别的方法。 在LUDI模型中，如图所示，对每一个作用基团，定义作用中心和作用表面。受体的作用表面近似地用离散的点表示，和对应的配体的中心目标点相匹配。 三个氢键受体的作用表面 Pose clustering 算法中的作用点 （二）柔性对接的方法 （1）构象的系综方法 Flexibase用来储存小分子库中每个分子的一系列不同构象，用距离几何和能量最小化的方法产生构象，每个分子根据rmsd的差异选择25个系列构象。每个构象采用FLOG刚性对接的方法进行对接。 （2）片段的方法 片断的方法是处理小分子柔性的最通用的方法，配体分割成一些小的片断，这些片断可以认为是刚性构象或一个小的构象系综。一般，有两种方法来处理: 第一种方法是把一个片段放入受体的作用位点，然后加上余下的片段，这种方法称为连续构建 “incremental construction”. 第二种方法把所有或一部分片段独立地放入受体的作用位点，再重新连接至到构成一个完整的配体分子，这种策略称为“放置加” “place join” 第一个连续构建的算法是Kuntz发展的Dock程序，首先，一个单独的锚碎片通过手工选择对接进受体的活性结合位点，并且考虑了氢键的作用。其次这个锚的优势位置主要包含有有大量匹配氢键对，高打分值，和低相似性。接着，一种回溯的算法（backtracking algorithm）用来搜索整个配体在结合位点的非重叠放置空间，在当前位置加上一个碎片后，优化的方法用来减少立体的张力和改善氢键的几何构型。最后的位置通过过滤，优化和基于力场的方法来打分评价。FlexX也是一个基于连续构建算法的对接程序 （3） 遗传算法和进化规划 遗传算法开始应用到分子对接技术，其特点为 ： 第一步，一个称为染色体的线性表示符能够描述构型的所有自由度，找到这个染色体描述符是算法中最困难的一步。第二步，确定一个一个类似如打分函数的目标函数。 著名的GOLD软件包括了这种算法 （4）基于分子模拟的方法 模拟退火的方法，Autodock程序就采用了这种方法 分子动力学的方法 Monte Carlo模拟，一种统计力学的方法，这种算法中最重要的两部分是自由度的描述和能量的评价，合适的自由度描述可以避免较高能量的构象，用键角、扭曲角等内座标来描述配体的柔性比用笛卡儿空间的三维座标描述要强，同样，能量的评价也是最耗时，这一步时间必须足够