毒性机制的资料.pptxVIP

毒性机制的资料; 毒物作用过程涉及多个步骤： 接触?吸收?转运?靶部位?分子结构变化， 功能紊乱?修复?修复失调?毒性效应。;毒物的转运;;;研究中毒机制步骤;苯并(a)芘[benzo (a) pyrene，BaP] ;;一、毒物对靶位点（分子）的作用;2、共价结合学说;⑴与核酸结合 ☆核酸：RNA, DNA ☆结合方式：共价结合、氢键结合、嵌入碱基对，导致遗传信息的错误表达。 ☆亲电子结构：自由基， 环氧化物 亲核结构：羰离子、硝离子等。 　 ☆它们可攻击核酸碱基的不同位点． ; (2) 与蛋白质和酶结合： 与酶的活性中心结合。 (3) 脂质：能直接与脂质共价结合的化合物不多．部分有机卤化物．;3.自由基作用学说;(1) 生物体内自由基的产生 可产生自由基的污染物：硝基、氨基化合物，芳香族化合物，喹啉、CCl4等。 催化酶：MFOS酶系统中的NADPH-CytP450还原酶，或NADH-CytB3还原酶　;MFOS诱导剂：增强MFOS酶系统活性，使另一些污染物的自由基产生量及损伤作用大大增加。 活性氧系统： 氧自由基： 　　羟基自由基（OH?）、　超氧化阴离子自由基（O2-?） 　　氢过氧自由基（ HO２-?）、单线态氧（1O2） 　　过氧化氢（H2O2）等． ?可导致细胞膜破坏，心脏毒性，神经毒性，氧化胁迫，癌症等．;（２）自由基的危害 A 自由基对核酸的攻击 导致：DNA主链断裂、单股DNA链断裂，碱基降解、氢键断裂。 靶位点：腺嘌呤、鸟嘌呤的C8位，嘧啶的C5＝C6双键等． 当DNA损伤不能修复时，即产生突变． B 自由基对蛋白质的攻击 酶：分子交联或断解。 膜蛋白：干扰细胞内离子稳态。特别是钙稳态。 C 自由基对脂质的攻击 对不饱和脂肪酸的攻击，导致脂质过氧化，损害细胞膜的结构和功能． ;;（4）污染物对自由基防卫系统的影响 A 重金属 B 有机毒物 C 有害气体和粉尘的自由基作用 　　 ;４、受体学说 受体：存在于细胞膜上对特定生物活性物质具有识别能力并可选择性地与其结合的大分子蛋白质。 生物活性物质：能引起生物效应的各种物质。包括污染物。 配体：对受体具有选择性结合能力的生物活性物质。;（三）毒物引起的细胞功能障碍;机制毒理学（Mechanistic toxicology）; 外源化学物的增毒与终毒物的形成 ;增毒（toxication)或代谢活化（metabolic activation)：外源化学物经生物转化使其毒 性增强，甚至可产生致畸、致癌效应的过程。;一、亲电物的形成 （formation of eletraophiles) ;二、自由基形成 （formation of free radicals） ;;自由基的来源与类型;自由基在生物体内来源有二：一是细胞正常生理过程产生；二是化学毒物在体内代谢过程产生。 许多外来化合物可通过各种不同途径产生自由基，但其中最主要的途径是通过氧化还原反应（redox cycling）。它通过加入一个单电子使化学物还原为不稳定的中间产物，随后这个电子转移给分子氧而形成超氧阴离子自由基(O2-·)，而中间产物则再生为原化学物。如：百草枯(PQ++)、阿霉素(DR)和硝化呋喃托英(NF)可从还原酶接受一个电子形成自由基。;;(一）自由基的类型 （types of free radicals);;（二）自由基的来源 （sources of free radicals) ;;三、亲核物的形成 （formation of nucleophiles);四、氧化还原活性还原剂的形成 (formation of redox-active reactants) ;? 最活泼的代谢物是缺电子的分子或分子片 段，如亲电子物或中性物，或阳性物 ? 多数亲核物需转化成亲电子物后才能反应 ? 带一个多余电子的自由基在HOOH的断 裂，形成中性 . OH而产生毒性作用;五、解毒（detoxication) ;根据毒物化学性质，解毒途径可分为：;第39页/共93页;; 4. 自由基的解毒： 酶性抗氧化系统 a SOD：是一类含有不同辅基的金属结合酶家族，如CuZn-SOD、Fe-SOD与Mn-SOD。它们在细胞内定位变化很大，CuZnSOD存在多种脏器内如肝脏、红细胞，而Mn-SOD主要在线粒体。它的唯一生理功能是歧化超氧阴离子(O2-·)，生成H2O2和O2。 b 过氧化氢酶（CAT）：位于肝细胞和红细胞内过氧化小体中，其主要功能是将H2O2转化为水。 c GSH-Px（GPO）：在机体内广泛存在，能特异地催化谷胱苷肽对过氧化物的还原反应，使过氧化物转化为水或相应的醇类。可阻断脂质过氧化的