药物化学2中枢神经系统药物.pptxVIP

第1页/共190页药物化学2中枢神经系统药物第2页/共190页内容包括：第一节 镇静催眠药 sedative-hypnotics第二节 抗癫痫药antiepileptics 第三节 抗精神病药 antipsychotics第四节 抗抑郁药antidepressants第五节 镇痛药analgesics第六节 中枢兴奋药central stimulants第3页/共190页睡眠的作用失眠的危害失眠怎么办？第一节 镇静催眠药 sedative-hypnotics第4页/共190页过量死亡小剂量镇静中等剂量催眠大剂量麻醉、抗癫痫作用：镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑镇静药: 使服用者处于安静或思睡状态的药物。催眠药: 引起类似正常睡眠状态的药物。 特点：不同剂量产生不同作用第5页/共190页基本结构理化性质构效关系分类命名合成通法临床应用基本结构化学命名发展及常用药物构效关系地西泮分类：1、巴比妥类（20世纪初） 2、苯并二氮杂卓类（20世纪60年代）3、新型镇静催眠药（20世纪90年代）第6页/共190页5，5-双取代巴比妥酸（丙二酰脲）巴比妥类药物1903年1912年一、巴比妥类（一）基本结构通式：巴比妥酸的5，5-双取代衍生物第7页/共190页通过成Na盐增加水溶性，可制成注射剂钠盐水溶液勿与酸性药物配伍使用钠盐水溶液避免与空气接触（二）理化性质：1、弱酸性：溶于氢氧化钠 或 碳酸钠溶液第8页/共190页2、水解性： 酰脲结构易水解,其钠盐水溶液放置易水解放出氨气.水解速度与温度、pH有关 :10%溶液于35℃贮存时，在一个月内分解达22% 如于1℃贮存，二个月基本无变化pH↑,水解↑第9页/共190页3、与重金属铜、汞、银形成盐的性质（可用于鉴别）：a.吡啶硫酸铜反应：巴比妥类药物与吡啶-硫酸铜试液反应，显紫色。含硫巴比妥反应后显绿色。 第10页/共190页b.汞盐反应：遇硝酸汞试液，生成白色胶状沉淀， 溶于过量的试剂和氨试液中 第11页/共190页c. 银盐反应：遇硝酸银试液 ，生成银盐沉淀第12页/共190页（三）构效关系： ①作用的强弱和快慢与解离度、脂水分配系数有关；②作用时间的长短与5，5-取代基的代谢难易有关。1、与解离常数pKa的关系2、与脂水分配系数lgP的关系3、代谢方式主要为5位取代基的氧化，氧化的难易决定作用时间的长短。第13页/共190页体内解离度：在生理pH7.4的条件下，弱酸类药物发挥作用应有适当的解离度 分子形式透过生物膜离子形式产生作用解离度和解离率解离度与药效的关系（3个要点）：第14页/共190页为什么巴比妥酸无活性？巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸几乎不能透过细胞膜和血脑屏障 进入脑内的药量极微 无镇静、催眠作用 pKa未解离百分率巴比妥酸4.12 0.05苯巴比妥酸3.75 0.02第15页/共190页为什么5，5-双取代巴比妥酸才可能有活性？分子态易于吸收及进入中枢发挥作用Phenobarbital、Hexobarbital未解离的分子分别为50%和90.91% ,可进入中枢产生活性Hexobarbital 的作用比Phenobarbital快 第16页/共190页什么是脂水分配系数？脂溶性和水溶性的相对大小 化合物在互不混溶的非水相（常用正辛醇）和水相中分配平衡后P = C0/Cw第17页/共190页第18页/共190页脂水分配系数与药效的关系：应有合适的的脂水分配系数 脂溶性 利于透过细胞膜水溶性 利于在体液中转运保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位 第19页/共190页5位取代基对药效的影响（2个要点）：代谢难易与药物持续作用时间代谢部位：肝脏代谢途径：5位取代基的氧化易氧化?药物作用时间短 不易氧化?药物作用时间长饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长支链或不饱和时，作用时间短第20页/共190页4)饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长5)支链或不饱和时，作用时间短取代基的结构要求1)总碳数以4-8为最好，碳数超过8则产生惊厥作用2) 在酰亚胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性若在2个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用3)将C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加 ,如硫喷妥钠，起效快第21页/共190页（四）分类：根据作用时间长短分为长时、中时、短时、超短时四类。P13（五）命名： 通用名：-barbital，-巴比妥、-比妥化学命名：以2，4，6（1H，3H，5H）嘧啶三酮为母体加氢第22页/共190页（六）合成方法：以丙二酸二乙酯为原料第23页/共190页（七）临床应用：镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑 缺点：成瘾性、耐受性、安全范围使用受限自2001-04-09起，法国暂停所有含苯巴