肝癌靶向药物的研发进展.pptxVIP

第1页/共20页肝癌靶向药物的研发进展第2页/共20页肝癌靶向药物研究进展第3页/共20页Contents目录01HCC信号通路研究进展02抗血管生成治疗在肝癌诊治中的应用及肝癌靶向药物的研发进展03阿帕替尼在肝癌诊治中的研究探索第4页/共20页VEGF/VEGFR是血管生成的重要通路VEGFR1VEGFR3VEGFR1 主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控。VEGFR3 主要与淋巴管的生成相关。VEGFR2VEGFR2 在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖，迁移，通透性和生存，在血管发生和血管生成中起首要作用。Anna-Karin Olsson et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology?7,?359-371?(May 2006)第5页/共20页TACE术后残余癌组织VEGF阳性细胞数显著增加VEGF阳性肿瘤细胞通过褐染鉴别对照组TACE组Wang B(1), Xu H, Gao ZQ,er al. Increased expression of vascular endothelial growth factor in hepatocellularcarcinoma after transcatheter arterial chemoembolization. Acta Radiol. 2008 Jun;49(5):523-9.第6页/共20页TACE术后快速进展患者VEGF-A水平显著升高127.6 pg/mL, vs. 46.1 pg/mL, p=0.057Differences of data caused by TACE：VEGF-A (pg/mL)Rapid growth of HCC (+) (n =25)Rapid growth of HCC (-) (n =15)Hsieh MY, Lin ZY, Chuang WL. Serial serum VEGF-A, angiopoietin-2, and endostatin measurements in cirrhotic patients with hepatocellular carcinoma treated by transcatheter arterial chemoembolization. Kaohsiung J Med Sci. 2011 Aug;27(8):314-22.第7页/共20页Contents目录01HCC信号通路研究进展02抗血管生成治疗在肝癌诊治中的应用及肝癌靶向药物的研发进展03阿帕替尼在肝癌诊治中的研究探索第8页/共20页抗VEGF/VEGFR的主要药物概览制剂类型作用主要靶点代表制剂抗VEGF 抗体结合和中和游离的 VEGFVEGFBevacizumab（贝伐珠单抗）抗VEGFR 抗体通过与受体结合阻断 VEGFVEGFR-2IMC-1121B （Ramucirumab)可溶性VEGFR结合和中和游离的 VEGFVEGF, PIGFVEGF-BVEGF Trap （AVE0005 Aflibercept)小分子TKIs直接作用于VEGFR酪氨酸激酶，阻断VEGFR信号传递VEGFR-1VEGFR-2PDGFR-?c-kit, Flt-3BAY 43-9006（索拉非尼）SU11248（舒尼替尼）Regorafenib（瑞格非尼）Apatinib（阿帕替尼）第9页/共20页奠定索拉非尼肝癌适应症的大型研究第10页/共20页Contents目录01HCC信号通路研究进展02抗血管生成治疗在肝癌诊治中的应用及肝癌靶向药物的研发进展03阿帕替尼在肝癌诊治中的研究探索第11页/共20页阿帕替尼具有高效抗血管生成作用第12页/共20页阿帕替尼体外对VEGFR-2激酶活性产生高度、选择性抑制1. Li et al. BMC Cancer 2010, 10:529 2.Wilhelm SM, et al. Cancer Res. 2004:64;7099-7109. 3.Mendel DB, et al. Clin Cancer Res, 2003, 9(1), 327-337. 4.Harris PA, et al. J Med Chem. 2008, 51(15), 4632-4640.第13页/共20页阿帕替尼临床前研究结论阿帕替尼高度选择性抑制剂VEGFR-2，避开其他血管靶向小分子抑制剂的脱靶效应（如由于对c-KIT, FLT3抑制而产生的骨髓抑制）通过抗肿瘤新生血管发挥抗肿瘤作用口服给予大鼠后在肝脏、小肠、肺部分布较高；有效剂量下动