顺式-乙醇酸-二氨合铂的合成与抗肿瘤作用机制.docxVIP

顺式-乙醇酸-二氨合铂的合成与抗肿瘤作用机制 内德尔曼是顺式乙醇酸二胺和铂的一种新型注射剂。这是由日本盐野爱斯基学会开发的年轻的铂类制剂。1995年6月，它在日本获得批准。奈达铂的英文名字为Nedaplatin, 商品名为Nedaplait、Aqupla, 因为其易溶于水 (aqua) 和铂类 (platin) 化合物而命名。该药已经由南京东捷药业有限公司国产化, 商品名为捷佰舒。进入细胞后, 甘醇酸脂基上的醇性氧与铂之间的键断裂, 水与铂结合, 导致离子型物质 (活性物质或水合物) 的形成。然后, 断裂的甘醇酸脂基配基变得不稳定并被释放, 产生多种离子型物质, 与DNA结合而阻碍DNA复制, 而发挥其抗肿瘤效果 1 1.1 水结合的离子型 奈达铂进入细胞内后, 乙醇酸酯配位子的醇性氧与铂的结合被切断, 生成铂与水结合的离子型。接着, 一方面脱落的草酸根配位子, 变得不安定, 被解离, 变化为各种的离子型, 这些离子型与DNA结合。这样, 本药通过与CDDP (顺铂) 同样的线路同DNA结合, 阻碍了DNA复制, 从而具有抗肿瘤作用 1.2 ccre-lc-ai 体外实验表明, 奈达铂对于小鼠肿瘤的细胞株 (P388, P388/ADM, Lewis肺癌) 和人肿瘤的培养细胞株 (肺大细胞癌株Lu-99, 肺扁平上皮癌株RERF-LC-AI, 白血病株CCRE-CEM及K562) , IC 体内实验采用小鼠 (DBA/2系等) 及大鼠 (Wistar系) , 研究奈达铂, 顺铂及卡铂在不同肿瘤移植部位, 给药方法各异情况下的抗肿瘤作用。研究表明, 对于小鼠的白血病 (P388, L1210) , B16黑素瘤, Colon26结肠癌, Lewis肺癌及大鼠的Walker256肉瘤, 虽然肿瘤移植部位、给药途径各异, 但是奈达铂的延寿率 (最高ILS%) 及化疗法系数与顺铂及卡铂相比, 均高于后者 1.3 瘤患者奈达铂及用量 恶性肿瘤患者采用奈达铂以80mg/m 2 2.1 2.1.1 奈达铂的dlf及其疗效 对于各种恶性肿瘤患者28例, 奈达铂1次给药量按10 mg/m 因此, 奈达铂的DLF为以血小板减少为主体的骨髓抑制, MTD为120mg/m 2.1.2 续给药剂量研究 对于各种恶性肿瘤患者15例, 奈达铂5天持续给药剂量研究设定为:初次给药剂量为1日10 mg/m 因此, 5天持续给药的II期临床试验的推荐给药剂量为5天75.5 mg/m 2.2 m对子宫颈癌的治疗 对于各种肿瘤, 奈达铂1次给药100 mg/m 对于子宫颈癌, 奈达铂也得到很高的有效率 (46.3%) , 但与此同时, 骨髓抑制的发生率也较高, 因此将剂量减至80 mg/m 3 顺铂和卡铂在我国的应用情况 自从1967年顺铂的抗癌活性被发现以来, 铂类抗癌药物的研究和应用得到了迅速的发展。今天, 顺铂和卡铂已成为癌症化疗中不可缺少的药物。1995年, 世界卫生组织对世界上近百种抗癌药物进行评价, 顺铂的疗效、市场等综合评价得分名列前茅, 排在第2位。另据统计, 在我国医院抗癌化疗治疗方案中, 以顺铂为主或有顺铂参加配伍的方案占所有化疗方案的70%~80%。顺铂和卡铂所获得的成就极大地鼓舞了各国学者积极研究更好、更有效的铂类抗癌新药。在过去的30多年里, 有几千个新的铂系列化合物参与了筛选, 其中有几十个化合物进入临床研究。奈达铂对头颈部肿瘤的有效率超过40%, 优于顺铂;对肺癌疗效与顺铂相当;对食道癌的有效率超过50%, 高出顺铂约20%;对子宫颈癌的有效率超过40%。毒副作用小, 胃肠道、肾毒性、耳毒性、神经毒性明显降低;与顺铂、卡铂无完全交叉耐药性