隐球菌脑膜炎的抗真菌治疗.pptVIP

研究之二 AmB （0.3mg/kg/d)联合5-FC治疗4周与治疗6周 91名患者符合入选标准。随机接受4或6周治疗 结果：6周治疗效果更好 治愈/改善率高（85％vs75%) 复发率低（16％vs27%) －Dismukes et al.N Engl J Med.1987.317:334 AIDS患者隐球菌性脑膜炎的治疗 诱导治疗 AmB 联合5-FC 2周 巩固治疗 可使用大剂量氟康唑（肝肾功能正常者400mg/d) 维持治疗 治疗满8周后，继续使用氟康唑（200mg/d)以长期抑制 之一：大规模随机化试验 AmB （0.4－0.5mg/kg/d) vs 氟康唑（400mg/d)治疗10周 AmB效果更好： 成功率（40％vs34%)及总死亡率（14％vs18%)无差异 氟康唑治疗患者第2周死亡率更高（15％vs8%) AmB治疗患者CSF阴转更快 －Saag et al.N Engl J Med.1992.326:83 之 二：随机双盲试验 AmB （0.7mg/kg/d) 联合（或无）5-FC (100mg/kg.d)治疗2周，继以氟康唑（400mg/d)或一曲康唑胶囊（400mg/d)治疗8周 381名患者接受AmB （0.7mg/kg/d)， 联合5-FC (100mg/kg.d)（202人）或安 慰剂（179人）治疗2周 联合5-FC者第2周死亡率5.5% 联合氟康唑者第10周死亡率3.9%（无差异）， CSF阴转更快 －Van der Horst et al.N Engl J Med.1997.337:15 AIDS患者维持治疗研究 AmB （1.0mg/kg/d) vs 氟康唑（200mg/d)治疗12月 复发率19% vs. 2% AmB治疗患者严重药物相关不良事件更常发生 －Powderly et al.N Engl J Med.1992.326:793 氟康唑（200mg/d)vs 一曲康唑（200mg/d)治疗12月 复发率4% vs. 23% －Saag et al.Clin Infect Dis.1999.28:297  隐球菌脑膜炎的 抗真菌治疗 挑战 隐球菌性脑膜炎是中枢神经系统真菌感染中最为常见病因 7％－10％艾滋病患者患此病 隐球菌性脑膜炎病死率居高不下（10％－44％），对于免疫功能低下患者尤其如此 新生隐球菌的毒力因子 荚膜 黑素 磷脂酶 37°C下生长良好 ……… Encapsulation and budding are unique morphological characteristics that can be used to identify the yeast Cyptococcus neoformans, a causative agent of meningitis. Fig. 19.7 Crytococcus neoformans from infected spinal Fluid stained negatively with India ink. 隐球菌病 病原菌：新生隐球菌 易感因素：HIV，淋巴瘤，激素治疗，器官移植，原发性CD4淋巴细胞减少 感染途经：吸入，皮肤，胃肠道？ 易感器官：脑，肺，皮肤，骨和关节 预后：未治疗的脑膜炎死亡率为100％ 分布：世界范围 新生隐球菌致病机理中几个关键问题 新生隐球菌是如何穿过血脑屏障后进入中枢神经系统的？ 为什么新生隐球菌易于感染中枢神经系统 新生隐球菌进入机体的途径是否只有吸入肺部后入血一个？ 初部结论 新生隐球菌入血后到达血脑屏障，通过相关细胞因子如IL－6和VEGF等作用引起脑微血管内皮细胞的凋亡，紧密连接开放，细胞间隙增大，并可能使血脑屏障完整性被破坏，穿越血脑屏障，感染宿主组织。 隐球菌脑膜炎的发病机制主要有： ★新生隐球菌的跨膜作用 ★新生隐球菌穿越脑微血管内皮细胞紧密连接 ★脑微血管内皮细胞凋亡 ★其它相关导致的通透性的增加 初部结论 皮肤可能是隐球菌侵入机体的一个“通道” 新生隐球菌与角质形成细胞黏附后，可以诱导细胞表面蛋白洛氨酸残基磷酸化，启动TPK信号途经，抑制信号途径的传导可以明显降低隐球菌对细胞的透过率 细胞表面蛋白洛氨酸残基磷酸化是与隐球菌通过并侵袭角质形成细胞相关的信号 The p