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肺癌靶向药物的选择与应用 癌症的发病率和死亡率是第一位的。晚期和转移性肺癌患者的生存率分别为16.8%和5%。 1 表皮生长因子受体egfr的突变 1.1 egfr基因敏感突变 EGFR基因突变主要发生在18、19、20和21号外显子上, 其中18号外显子的G719X突变 (G719C、G719S和G719A) 、19号外显子的缺失突变 (19del) 及21号外显子的L858R和L861Q突变占EGFR敏感突变的95%以上 1.2 egfr-tkis165i突变 EGFR基因20外显子突变的频率约为5%~6%, 主要包括多种类型的插入突变 (20 ins) 和S768I点突变等。20 ins的突变频率不超过5%, S768I的突变频率不超过1%, 均为稀有突变 目前已发现的20 ins突变类型超过100种, 其中Asp770_Asn771ins Ser Val Asp、Val769_Asp770ins Ala Ser Val和Asp770_Asn771ins Ser Val Asp最为常见 S768I点突变单独发生的概率非常低, 约60%~70%的S768I突变患者同时携带有其他EGFR敏感突变, 目前认为, S768I突变不一定对第1、2代EGFR-TKI药物敏感, 但当它与EGFR敏感突变同时发生时, S768I突变不会限制药物疗效 1.3 egfr基因c19797s突变 EGFR基因的继发突变是EGFR-TKIs获得性耐药性最常见的机制, 目前已发现的有T790M、L747S、D761Y和T854A, 其中, 超过50%的NSCLC患者因T790M突变而耐药。T790M突变导致20号外显子790位的苏氨酸被甲硫氨酸替换, 增强了对ATP的亲和力, 从而降低了药物与酪氨酸激酶结构域的结合能力。第2代EGFR-TKIs显示出了对T790M突变的体外抑制活性, 但由于剂量限制性毒性, 最终未能克服T790M突变介导的获得性耐药性 虽然第3代EGFR-TKIs克服了T790M突变对第1、2代EGFR-TKIs的耐药性, 但是EGFR基因C797S突变的出现导致了肿瘤对第3代EGFR-TKIs耐药的发生, 大约30%~40%的患者是由于EGFR基因C797S突变, 导致奥希替尼与激酶结合的空间位阻增大而耐药。C797S突变的NSCLC患者分为两种情况, 如果T790M与C797S突变为反式结构 (两者位于不同的DNA链) , 第1, 3代EGFR-TKIs药物联合治疗可显著改善患者病情, 然而仅有1/4的C797S突变患者为反式结构, 绝大多数患者为顺式结构 (两者位于相同的DNA链) , 对于顺式C797S突变的患者, 联合第1代和第3代EGFR-TKIs药物并没有明显的疗效, 目前也没有特效的靶向药 2 kras基因突变 Ⅱ期临床数据显示, Selumtinib对Kras突变阳性的NSCLC患者有较好的疗效, 但大规模数据表明, Selumetinib并未显著改善该亚型患者的生存期 3 alk阳性nsclc的靶向药物 Alk是一种跨膜受体酪氨酸激酶, 属于胰岛素受体超家族。约有3%~5%的NSCLC患者会发生Alk基因重排。Alk可以和多种基因发生重排, 其中和动物微管相关蛋白4 (Eml4) 基因重排是其最主要的重排方式。Alk-Eml4基因重排在2号常染色体短臂上转化形成, 其N末端由Eml4基因编码, C末端由Alk基因编码, 导致2号染色体短臂发生倒位, 恒定激活下游信号通路导致致癌驱动基因的异常表达 克唑替尼是第1代的ALK激酶抑制剂, 也是首个被美国FDA批准上市的用于治疗Alk重排阳性NSCLC的靶向药物。Alk阳性NSCLC患者接受克唑替尼治疗的ORR高达60%, PFS为7~10个月 第2代ALK激酶抑制剂结构优化后具有更好的活性, 对携带有上述ALK激酶继发性突变的NSCLC患者有效, 第2代ALK激酶抑制剂主要有色瑞替尼, 阿雷替尼和布格替尼。色瑞替尼是Alk、c-ros原癌基因 (ROS proto-oncogene 1, Ros1) 激酶抑制剂, 它对ALK激酶的抑制作用是克唑替尼的20倍, 但对cMET激酶没有抑制活性 第2代ALK抑制剂对克唑替尼耐药的Alk阳性NSCLC有良好的疗效, 但不可避免的, 经过一段时间的治疗后会发生第2代ALK激酶抑制剂获得性耐药, 主要原因是Alk基因的三级突变。突变C1156Y, 1151Tins和L1152R等与色瑞替尼的获得性耐药性相关, G1202R和F1174L是由色瑞替尼引起的最常见的耐药突变 4 ros1基因融合 Ros1基因定位于6q21染色体, 属于酪氨酸激酶胰岛素受体基因, 在肺癌中, Ros1基因主要与SLC34A2、CD74基因发生融合,