医药行业ADC药物系列专题（一）：由同质化走向多元化，联合疗法鸣枪起跑.pptxVIP

1请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。010203ADC开启癌症靶向治疗新时代ADC模块化设计促进多样组合 ADC靶点由同质化走向多元化目 录 CONTENTS 2请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。01ADC药物开启癌症靶向治疗新时代 3抗体药物偶联物：开启癌症靶向治疗新时代ADC药物=1+1＞2抗体-药物偶联物（ADC）通常由抗体、共价接头和细胞毒性药物组成，单克隆抗体通过化学接头共价连接到细胞毒性药物上。它 结合了高度特异性靶向能力和高效杀伤效果的优点，能够实现对癌细胞的准确高效消除，已成为抗癌药物研发的热点之一。早在20世纪初，保罗·埃利希（Paul Ehrlich）就首次提出了“魔法子弹”的概念，并假设某些化合物可以直接靶向特定靶点进入细 胞中来治疗疾病，克服化疗的严重副作用与抗体药物治疗效果的不足。2000年，美国食品药品监督管理局（FDA）首次批准了ADC 药物Mylotarg（吉妥珠单抗奥佐加明）用于成人急性髓系白血病（AML），这标志着ADC癌症靶向治疗时代的开始。图：ADC药物结构图：ADC药物发展历程资料来源：Antibody drug conjugate: the “biological missile” for targeted cancer therapy, Zhiwen Fu et al.，Antibody–drug conjugates come of age in oncology. Dumontet, C et al.，辉瑞官网，健康 界，德邦研究所化疗药物：脱靶效应导致严重的副作用抗体药物：与化疗相比治疗效果不佳， 对癌细胞的致死性较差 4抗体药物偶联物：开启癌症靶向治疗新时代资料来源：Antibody–drug conjugates come of age in oncology. Dumontet, C et al.， Strategies and challenges for the next generation of antibody–drug conjugates Alain Beck et al.，德邦研究所抗体偶联药物关键元件：抗体、接头、细胞毒性药物图：ADC发挥作用的关键步骤ADC三个关键元素的作用：单克隆抗体：与肿瘤细胞表面表达的抗原结合从 而靶向肿瘤部位。共价接头：确保有效载荷不会过早释放到血液中，而是在肿瘤细胞内释放。细胞毒性药物：通过靶向关键成分（DNA、微管、 拓扑异构酶 1）诱导肿瘤细胞凋亡。ADC体内杀伤肿瘤的关键顺序步骤：通过抗体与肿瘤细胞表面优先表达的抗原结合，从而确保与肿瘤细胞的特异性结合;靶抗原在与相应抗体结合后形成ADC-抗原复合物进内化进入细胞;抗体部分的溶酶体降解;在细胞质内释放细胞毒素靶向杀伤肿瘤细胞旁观者效应：一小部分有效载荷可能在细胞外环境中释放（可裂解linker在特定条件下裂解），在那里它可以被邻近的细胞吸收 5ADC药物更新迭代，已进入4.0时代资料来源：医药魔方，德邦研究所2000:吉妥珠单抗 奥唑米星 (Mylotarg)2011:维布妥昔单抗 (Adcetris)2019:维泊妥珠单抗(Polivy)2019:德曲妥珠单抗(Enhertu)第一代第二代第三代第四代第一代ADC：采用鼠源抗体+高活性payload+不稳定linker+ 非定点偶联策略，免疫原性高，为不同DAR值组分的混合物， 代谢不稳定，安全窗窄，成药挑战较高。第二代ADC：采用人源化抗体+高活性payload+稳定linker+ 随机偶联策略，免疫原性低，代谢稳定性大幅提高，治疗指数 提高。第三代ADC：为定点定量偶联技术，采用低DAR值、高活性 payload的策略，代谢稳定性、均一性好。第四代ADC：技术采用高DAR值（4-8）、中低活性payload 策略，payload具有较高的旁观者效应，最重要的特点是对肿 瘤表面抗原低表达和高表达抗原肿瘤都具有很好的疗效。迭代方向：特异性增加、毒性分子有效性增加、均质 性增加、linker稳定性增加创新动态：抗体可偶联小分子药物机制及类型多样化、 抗体的类型页由单抗向双抗、多肽拓展更新迭代快速，治疗窗口有效扩展ADC药物研发已进入4.0时代，关键要素持续优化：ADC 药物组成要素多，且具有模块化的特点，随着不同组成部件的优化改良， ADC药物的更新迭代进入快速发展阶段，ADC药物的治疗窗口得到有效扩展。图：ADC药物的更新迭代 6实体瘤血液瘤获批各半，ADC药物研究百花齐放资料来源：医药魔方，A comprehensive review of key factors affecting the efficacy of antibody drug conjugate. Anupama S.e