核苷类抗病毒药.ppt

核苷类抗病毒药 今天我来跟大家讲讲生活中常见的的核苷类似物。核苷类似物是最大的一类抗病毒药物，也是最重要的抗病毒药物。 治疗疱疹的阿昔洛韦，第一种治疗艾滋病的药物齐多夫定，治疗乙肝的恩替卡韦，以及吉利德制药的明星，丙肝药史上最贵的药片：索菲布韦都属于这一类药物 说在最前面在讲解核苷类似物的原理之前，让我们先简单介绍下什么是核苷酸。核苷酸是核酸，也就是DNA和RNA的基本组成单位，它由磷酸，五碳糖，碱基构成。如下图所示，这是一个腺嘌呤脱氧核苷酸的结构。 13.3.1 非开环核苷类作为第一个合成所得到的抗病毒核苷类化合物，上市时间为1959年，药效需要在体内转换为三磷酸脂的形式才能发挥作用，这是此类药物的作用机制。 典型非开环核苷类碘苷（Idoxuridine ）：在体内被磷酸化后生成三磷酸脂，与胸腺嘧啶核苷选竞争DNA聚合酶，阻碍病毒DNA的合成注：由于其毒副作用较大现仅用于0.1%的滴眼液治疗千层单纯疱疹病毒角膜炎 曲氟尿苷（Trifluridine） ：对单纯疱疹病毒Ⅰ型和Ⅱ型均有效，用于治疗眼睛疱疹感染和抗碘苷的病毒疾病阿糖胞苷（Cytarabine）：治疗带状疱疹病毒引起的感染，如带状疱疹性角膜炎，因其毒性较大，目前主要用于抗肿瘤。 13.3.2 开环核苷类鸟苷阿昔洛韦更昔洛韦地昔洛韦 开环核苷类 典型药物介绍 齐多夫定　Zidovudine 又名叠氮胸苷（Azidethymidine）缩写AZT。商品名： 克度；立妥威（Retrovir） 1987年被批准作为第一抗艾滋病毒药物上市. 齐多夫定在细胞内需要转化为活性三磷酸齐多夫定（AZTTP）才能发挥作用；其抗病毒作用有高度选择性。 在使用过程中，主要产生骨髓抑制毒副作用（粒细胞减少和贫血），会产生耐药性。 阿昔洛韦（Aciclovir）化学名 9-（2-羟乙氧基甲基）鸟嘌呤 2-Amino-1,9-dihydro-9-[(2-hydroxyethoxy) methyl]-6H- purin-6-one）作用机理： 在细胞内由病毒的胸苷激酶迅速转化为活性的Acyclovir单磷酸酯，干扰病毒DNA合成。 利巴韦林（RIBAVIRIN ）化学名：1-beta-D-呋喃核糖基-1H-1,2,4,-三氮唑-3-羧酰胺分子式：C8H12N4O5 药理作用：为广谱抗病毒药，能抑制肌苷酸-5-磷酸脱氢酶，阻断肌苷酸转化为鸟苷酸，从而抑制病毒的RNA和DNA合成，对DNA病毒和RNA病毒均有抑制复制作用。 作用机理核苷类这种药物在药学上被归类为竞争性抑制剂。竞争性抑制剂的原理就是设计一种和底物结构相似的药物，让它“欺骗”病毒的酶，代替底物和酶结合，使酶不能和底物结合。然而，核苷（酸）类似物是一种特殊的竞争性抑制剂，它不仅能与病毒的聚合酶结合，还能作为反应物参与到反应当中。无论是人体的DNA聚合酶，RNA聚合酶，还是病毒的RdRp和RT，它们核酸合成的原理都是一样的，都是沿着核酸的5’端到3‘端进行合成。作为原料的核苷酸，首先被三磷酸化变成三磷酸核苷如图所示。除了ATP，其它的NTP都是细胞中的激酶合成的。 核苷类抗病毒要要想发挥作用，首先也要被三磷酸化，因为三磷酸化合物不稳定，不能直接服用。三磷酸化的核苷类也能像三磷酸核苷那样，被病毒聚合酶添加到核酸链上。然而，当病毒聚合酶试图加入下一个核苷酸时，问题出现了。像齐多呋定，拉米夫定由于在3‘碳原子的位置上缺乏羟基，下一个核苷酸无法添加到上面。这导致病毒聚合酶无法继续延长核酸链，于是反应中止。 因此，一个核苷（酸）类似物要产生效果，需要满足三个条件：①：能被细胞的酶三磷酸化能作为反应物加。 ②：入到新合成的核酸链上 ③：能阻止下一个核苷酸的加入 教学资料整理仅供参考，