纤维蛋白原在神经系统中的受体及功能.docx

纤维蛋白原在神经系统中的受体及功能 纤维素是血液中的一种多效蛋白，具有调节凝血酶原、炎症和组织修复的功能。当神经系统外伤或疾病如脊髓损伤、多发性硬化 (multiple sclerosis, MS)、缺血缺氧、老年性痴呆 (Alzheimer disease, AD)等导致血管破裂、血脑屏障或血神经屏障破坏时, 血液中可溶性纤维蛋白原渗入神经组织, 立即在凝血酶作用下转化为不溶性纤维蛋白并在神经系统沉积, 这可能会持续到损伤后数天, 且与胶质瘢痕形成和炎症部位相关。纤维蛋白原进入脑组织可引起水肿及神经损害, 并以配体的形式与胶质细胞、神经元及施万细胞受体相互作用诱导细胞特异性的信号通路活化从而调节炎症、髓鞘再生和神经退行性病变。而且, 纤维蛋白沉积与神经系统疾病存在时空相关性。因此, 本文就纤维蛋白原在神经系统中的受体及功能作一综述。 一、 半分子蛋白聚体 纤维蛋白原是肝细胞合成、分泌的存在于所有脊椎动物血浆中的一种糖蛋白, 是由两个等同的半分子组成的二聚体, 每个半分子含有Aα链, Bβ链和γ链三条多肽链, 分子量为340 Kd。生理浓度为1.5~4.0 mg/ml, 半衰期3~4 d, 占血浆总蛋白的2%~3%, 是机体生理止血中重要的凝血因子。同时它也是一种应激蛋白, 在应激状态下常常增高, 尤其在急性应激状态下增高更明显。 二、 tgf-激活 在血液凝固过程中, 纤维蛋白原与血小板αⅡbβ3整合素受体结合导致血小板粘附、聚集。在神经系统中, 纤维蛋白沉积早于MS模型临床症状的出现和脱髓鞘发生, 提示纤维蛋白原在炎性脱髓鞘启动中起着激活剂的作用。纤维蛋白原是一种典型的急性期炎症反应物, 其独特的分子结构能与多个整合素家族包括β1, β2, β3亚型结合参与炎症反应:α5β1, αMβ2 (Mac - 1或CD11b/CD18) , 和αvβ3。这些受体表达在白细胞、巨噬细胞、单核细胞及小胶质细胞, 参与调节炎症反应和宿主防御。纤维蛋白原与αMβ2整合素受体结合不仅引起广泛的细胞信号反应如核因子-κB (nuclear factor kappa B, NF-κB) 及促分裂素原活化蛋白激酶/3-磷酸磷脂酰肌醇激酶的激活从而介导黏附、迁移、趋化和吞噬, 而且能诱导转化生长因子β (transform growth factor-β, TGF-β) 活化。TGF-β不仅是一种炎症抑制因子, 而且对适应性免疫反应的发展至关重要。整合素αvβ6和αvβ8作为隐性TGF-β主要激活剂, 整合素αvβ6能与隐性TGF-β结合引起构象变化, 使TGF-β便于与受体结合, 而整合素αvβ8则能诱导TGF-β1中LAP (latent-associated protein) 的降解, 从而使活化的TGF-β1释放进入细胞外环境。因此, 纤维蛋白原与αvβ8结合有助于活化TGF-β的释放。此外, 在神经元中也表达TGF-β, 并发挥神经保护作用。 此外, 在炎症部位, 内皮细胞收缩使纤维蛋白原渗出并以纤维蛋白/纤维蛋白原聚合物的形式沉积于血管外, 纤维蛋白 (原) 易位刺激巨噬细胞分泌的巨噬细胞炎症蛋白 (macrophage inflammatory protein, MIP) -1α、MIP-1β、MIP-2、巨噬细胞趋化蛋白 (macrophage chemoattractant protein, MCP) -1、趋化因子等细胞因子作用于T细胞、中性粒细胞和巨噬细胞等使它们在炎症部位募集和保留, 增加了该区域炎性细胞的浸润, 与炎症损害的程度密切相关, 是促进疾病发展的重要因素。纤维蛋白原还可通过细胞间黏附分子-1激活Rho-GTP酶细胞内信号转导通路参与中性粒细胞迁移, 促进中性粒细胞的活化, 使其脱颗粒、吞噬作用增强, 延迟中性粒细胞的调亡。 三、 小胶质细胞活力 有研究表明血脑屏障的破坏可立即引起局部小胶质细胞活化, 而血脑屏障破坏、纤维蛋白沉积与小胶质活化共定位。在小胶质细胞, 纤维蛋白原通过αMβ2的整合素受体诱导活化蛋白激酶B (protein kinase B, Akt) 和Rho信号通路, 激活小胶质细胞, 使其细胞骨架重排并增加吞噬功能, 是小胶质细胞的活化剂。纤维蛋白的沉积和小胶质细胞的活化早于T细胞的浸润, 并且纤维蛋白原沉积和小胶质细胞的活化相互影响、相互促进。而Heppner等的研究发现小胶质细胞在实验性自身免疫性脑炎模型发病前激活并伴随整个发病过程, 纤维蛋白原在炎性脱髓鞘发展过程中起着致病的作用。当有刺激时可转变为功能旺盛的反应性小胶质细胞, 进一步可转为脑内巨噬细胞, 小胶质细胞的活化可释放细胞因子如IL-1β、IL-6、TNF-α、趋化因子等及NO使神经细胞和少突胶质细胞死亡。遗传学或应用抗凝剂耗竭纤