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《合成多肽药物药学研究技术指导原则》的几点思考 2007年10月，国家食品药品监督管理局（fda）发布了《合成多媒体药物应用技术指南》（以下简称“指南原则”）。该指南的出版对国内合成多媒体药物的开发和注册起到了积极的指导和参考作用。由于合成多肽药物一方面属于化学药物的范畴,另一方面其制备方法、结构研究、质量研究等都有着与其他化学药物不同的特点,而且在合成多肽的某些研究领域(如立体结构研究)仍存在一些技术难题,因此课题组将本指导原则定位于:在已有的指导原则基础上,根据多肽药物研究技术的最新进展,结合国内对多肽药物研究和评价的实践经验,对合成多肽药物药学研究方面所涉及的特殊问题进行分析、总结,提出合成多肽药物各项药学研究的一般要求。在具体内容的表述上,本指导原则重点在于阐明合成多肽药学研究的特点、提出研究需关注的问题,在内容上偏重于原则性要求,同时也不再涉及与其他化学药物基本一致的一般性研究内容和技术要求。 本文主要是结合药品技术审评过程中遇到的一些共性问题就合成多肽药物的结构确证、质量研究中的几个关键问题对《合成多肽药物药学研究技术指导原则》做进一步解读。 1 不同长度多肽的结构确证 本指导原则对合成多肽结构确证研究的表述比较充分,技术要求也较为明确。尽管指导原则提到了很多结构研究方法,并对不同长度多肽的结构确证提出了不同的要求,看上去较为繁杂,但是多肽结构研究的目的是非常明确的,那就是“要说明其氨基酸组成和序列是否正确”,研究者需要紧紧围绕这一核心目的开展研究工作。当然,从广义角度来看,某些多肽的氨基酸序列还包含空间构象问题。以下谨针对实际工作中经常遇到的几个常见问题进行解读。 1.1 氨基酸序列与肽的连接顺序 在审评工作中会遇到个别研究者未进行合成多肽的氨基酸序列研究,其主要理由为该多肽采用固相合成工艺制备且氨基酸组成分析结果显示其组成正确。实际上,氨基酸组成分析系用于说明多肽组成的正确性,而氨基酸序列研究则是直观的说明多肽中氨基酸连接顺序是否正确,两者的研究目的不一致。而采用固相合成工艺只能是从侧面、间接地说明氨基酸的连接顺序,并不能独立作为一项结构确证性研究。因此,合成多肽结构确证研究中必须包含氨基酸序列研究内容,这也是FDA和EMEA的常规要求。氨基酸序列研究方法既包括通常采用的Edman降解,对于一些短肽有时也可采用质谱、核磁共振谱等来说明其序列。另外,本指导原则还明确说明,对于一些不能直接确定序列的多肽可采用内切酶先将多肽裂解成小片段、再分析各片段序列的方法。 1.2 短肽、中肽、长肽的内涵 本指导原则分别针对短肽和中、长肽的结构确证研究提出了建议和要求,质量研究部分也有类似的表述。但是如何界定短肽和中、长肽?指导原则中并未给出准确定义。 这一问题是本指导原则起草过程中争论最多的问题之一。课题组在本指导原则起草和征求意见过程中咨询了大量专家和业界代表,均未能得到明确意见,有的认为5个氨基酸残基以下算短肽,有的认为是8个氨基酸,有些则认为20个氨基酸以下均为短肽。另外,目前国内外权威专业书籍、论著也均未能准确定义短肽、中肽、长肽的长度。因此,本指导原则暂未对“短肽”、“中肽”、“长肽”的长度进行定义,而是采用原则性的表述方式。 本指导原则针对不同长度多肽的结构研究多采用原则性、建议性的表述方式,也并未完全按照多肽的长短严格区分相关技术要求,评价的关键是研究结果是否能充分确证其结构。例如,对于短肽,指导原则表述为“采用一般有机化合物常用的结构研究方法例如元素分析、红外光谱、核磁共振谱、质谱等,结合理化常数测定、化学纯度和光学纯度分析等,有时就足以说明其结构特征”。但是,如果上述研究方法尚不能说明多肽组成和序列的正确性,指导原则同样要求“进行氨基酸序列测定”。 1.3 指导原则中的多肽结构研究 多肽的空间结构研究也是业界非常关注的一个问题。课题组针对该问题进行了充分地讨论并广泛征求了意见,基本的观点为:一些长肽需要具有一定的空间结构才能发挥活性,应开展空间结构研究,但研究工作难度较大,目前多为研究、试验性方法。 基于上述认识,课题组认为指导原则中应明确提出多肽的空间结构研究,但其技术要求又不能超越现阶段的技术能力。因此,本指导原则关于多肽空间结构研究部分同样采用了原则性表述方式。 需要注意的是,原则性表述并不代表没有要求。在实际工作中,如果已经有文献报道、试验研究显示某一多肽或其类似物需要维持一定空间结构才能发挥作用,那么研究者必须开展相应的空间结构研究。 2 主要内容和相关要求 质量研究是药品注册研究的核心内容之一,合成多肽类药物也不例外,因此本指导原则用了大量的篇幅来阐述多肽药物质量研究的主要内容和相关要求。总结来说,合成多肽药物的质量研究一方面要参考一般化学药物的质量研究内容和研究思路,另一方面还必须结合合成多肽