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乙型肝炎病毒免疫学研究进展 中国是肝炎的高流行地区。感染肝炎病毒（hbv）可导致慢性肝炎、肝硬化和肝肿瘤。目前尚无特效药物治疗, 而乙肝疫苗的广泛应用可对乙肝病毒的流行起到非常重要的遏制作用。本文着重从免疫学方面阐述乙肝疫苗的近年研究进展以及未来研究方向。 1 乙肝病毒的一般介绍 1.1 hbv基因组中病毒编码及鉴定 乙肝基因组的结构是不等长的双链DNA, 长链为负链, 短链为正链。HBV基因组中已确定的开放读框有4个, 分别编码病毒的核壳 (C) 和包膜 (S) 蛋白, 病毒复制酶 (polymerase) 及一种似乎与病毒基因表达有关的蛋白质X。 1.2 核心样dna的合成 当HBV的DNA进入宿主细胞后, 首先成为完整的闭环双螺旋DNA, 以负链为模板合成全长的“+”链RNA (称为前基因组RNA) 。该“+”链RNA被包装在未成熟的核心样颗粒中, 同时还有DNA聚合酶和一种蛋白质也被包装在颗粒中。在该颗粒中, “+”链RNA作为模板由反转录酶催化合成“-”链DNA。“+”链DNA的合成便以该“-”链DNA为模板和一段RNA为引物而聚合延伸, 核心样病毒颗粒在这个过程中也成为成熟的病毒颗粒。这时, 正链DNA仍没有合成完毕, 因而造成病毒基因组两条DNA链长度不一样。 1.3 细胞免疫和细胞复制作用 HBV并不直接引起肝细胞的损伤, 反而是机体的免疫病理反应是导致肝细胞损伤的主要因素。而免疫又分为细胞免疫和体液免疫。其中细胞免疫在去除病毒方面起到了重要作用。 细胞免疫主要有三个方面:第一, 由Th细胞分泌多种细胞因子, 如白介素2 (IL-2) , 通过促进T淋巴细胞 (CTL) 、自然杀伤细胞 (NK) 和巨噬细胞的活化和增殖来清除病毒;第二, CTL细胞内结构改变, 分泌穿孔素、颗粒酶和淋巴毒素等直接杀伤靶细胞, 或者CTL分泌肿瘤坏死因子 (TNF-α) 和γ干扰素 (IFN-γ) 降低病毒RNA的稳定性, 溶解病毒壳膜, 抑制病毒复制;第三, CTL表面表达Fas L蛋白, 通过Fas途径诱导细胞凋亡。 1.4 并发症的预防 乙肝病毒感染后有三种可能: (1) 急性肝炎; (2) 重症肝炎, 表现为急性肝坏死; (3) 慢性肝炎或无症状携带者。其中急性肝炎可以基本上清除所有病毒并获得对乙肝病毒的免疫力。重症肝炎可因抗原抗体复合物沉积在肝脏血管而造成肝脏急性衰竭, 死亡率高达90%。至于困扰医学界多年的顽症———慢性肝炎, 其感染的危险性以新生儿最高。国外数据表明, 对于母亲HBs Ag阳性的婴儿, 在围产期有90%可感染HBV。婴儿期感染后, 90%以上经历40年的时间可演变成肝硬化, 50年发展成肝癌, 25%~40%可因之死亡。在中国约有10%的孕妇是HBV携带者, 所生的婴儿中有60%在两年内可感染上HBV。 2 乙肝疫苗和dna疫苗 1982年美国首先投入使用血源疫苗, 随后, 第二代乙肝疫苗——DNA重组疫苗在1986年产生, 这两种疫苗都被证明是安全且有效的。1991年, WHO推荐, 乙肝疫苗应该被规划入HBs Ag阳性率高于8%的各国的全民免疫计划中。截至2002年, 154个国家已经将乙肝疫苗列入婴儿的常规免疫中。 上述两种乙肝疫苗尽管非常安全有效, 但是还有它们的一些弱点, 所以DNA疫苗是现在乙肝疫苗发展的一个新方向。传统的乙肝疫苗为蛋白疫苗, 具有较强的免疫原性, 可刺激机体产生高滴度的保护性抗体, 但诱生的细胞免疫应答有限。DNA疫苗因其能诱生较强的特异性CD8+细胞应答, 被考虑作为乙肝治疗性疫苗。 2.1 小颗粒表面抗原 1981美国研制出血源性疫苗, 采用无症状带毒者 (HBs Ag阳性) 的血浆制备。 血源性疫苗由于提取方法的不同, 所得成分也会有所差别, 但是均含有直径22nm的乙肝小颗粒表面抗原。血源性疫苗曾对控制乙肝流行起到很大的作用, 但仍存在以下不足: (1) 随着高危人群被免疫接种且病人多数不愿意提供血液而导致血源困难。 (2) 疫苗需经黑猩猩安全试验, 成本高, 且实验周期长达65周。 (3) 倘若灭活不彻底, 有引起HIV和甲乙丙丁戊等肝炎传播的危险。所以血源性疫苗只能是一个过渡阶段。 2.2 多酚基因 多肽疫苗又可分为预防性的多肽疫苗和治疗性的多肽疫苗, 现在应用较广泛、技术较成熟的是预防性的多肽疫苗。 2.2.1 hbsag在细胞治疗中的作用 预防性多肽疫苗的主要成分是HBs Ag。这种疫苗是很有效的预防疫苗, 但还是有以下缺点: (1) 抗-HBs并不是严格意义上的中和抗体, 这就是说即使抗-HBs与HBs Ag形成免疫复合物, 还是不能阻止HBV通过其他的有效结合位点与肝细胞结合。 (2) HBs Ag的免疫原性并不是很强, 也就是促成抗体生成的能力比较