人类基因组学的研究进展.docxVIP

人类基因组学的研究进展 0 我国基因功能研究的现状 人类基因组的研究是21世纪生物学和医学发展的主流之一，它与人类疾病的预防和治疗密切相关。因此，基因组学在整个生命周期中发挥着非常重要的作用。近年来，对各组的控制取得了迅速发展。在许多一般生物实验模型中，已经检测到20多个细菌、革母菌、寄生虫、果苍蝇和其他生物的所有基因序列。2001年，完成了人类各组的所有序列图。中国生物科技工作者参与了1%的人类基因测序工作，并在2002年完成了水稻矩阵图的测定工作，在中国的遗传序列测量中取得了进展。然而，未来的基因功能研究是我们面前的一个重要研究方向。这就像本书。虽然你知道这本书中的每个词，但你不知道每句话中每句话的意思。只有了解基因功能的机制和应用价值才会变得重要。 1 非洲嘴唇浚人体生物模型 尽管生物信息学 (Bioinformatics) 和基因芯片技术迅猛发展, 加快了功能基因研究的进程. 但它们只能根据一个已知功能基因序列推测另一个基因与其重迭的功能. 由于基因片段尚有不同折迭等复杂的二级结构, 其功能最终需要在有关生物模型中才能得到确定. 有鉴于此, 我们香港大学分子生物学研究所构建了以下生物模型进行功能基因组学的研究. ① 微生物模型:主要是细菌和酵母菌 (Bacteria and Yeast) ; ② 哺乳动物细胞模型 (Mammalian cell culture) ;③ 转基因和基因敲除小鼠模型 (Transgenic and knock-out mice) ; ④ 非洲爪蟾模型 (Xenopus leavis) .细菌和酵母菌是现代医学研究不可缺少的工具, 也是简单和较古老的功能基因研究平台. 它的优点是培养方法简便, 增殖周期快. 缺点是单一细胞, 不能阐明在组织和器官中的功能和作用. 我们分子生物学研究所与香港大学巴斯德研究所合作建立了这一研究平台. 组织细胞培养系统是研究基因功能, 特别是研究高等动物基因功能的重要技术平台. 常用的一些鼠类和人体细胞培养系统, 用于研究基因表达, 信号传导, 细胞周期调控以及癌基因和抑癌基因的功能. 但该系统也是单一细胞在体外的聚合体, 不能提供整个生命体内更多的基因功能信息. 而且, 培养条件要求高, 难于掌握和控制. 我们运用多个细胞系进行癌基因和抑癌基因功能研究, 信号传导及细胞周期调控的研究, 同时也建立了细胞显微注射的技术平台. 转基因及基因剔除小鼠模型:小鼠在生理上和人类极为接近. 其基因组测序工作不久也将完成, 转基因和基因剔除以修饰小鼠基因的技术对基因功能研究做出了杰出贡献. 此外, 小鼠的遗传资源十分丰富, 且高分辨率的遗传及物理连锁图谱已建成, 大量的变异可供用于研究人类的疾病. 不足之处是, 技术操作难度大, 研究费用昂贵, 实验周期较长, 其胚胎在母体受内环境影响较大. 我们建立并利用这一模型系统, 开展了对糖尿病及神经系统疾病的研究. 非洲爪蟾模型:以上三种模型系统, 国内同行都比较熟悉, 而非洲爪蟾研究基因功能还是近十年的事情, 实际上非洲爪蟾作为发育生物学的研究模型已有数十年的历史. 实验证明, 高等动物的基因能够在低等动物中发挥并保持其生物作用特征. 因此, 人和鼠的功能基因都能在非洲爪蟾展现功能特征. 我们于1999年建立了该模型系统, 并对许多重要的基因如:BMP4, GATA1, GATA2, TBX3, PI3K, c-Jun, Makorin-2的功能进行了广泛而深入的研究. 此外, 还有其他我们尚未建立的生物模型. 如线虫 (C.elegan) , 果蝇 (Drosophila) 及斑马鱼 (Zebrafish) 等, 他们都有各自特定的优点和缺陷, 在动物基因的研究中发挥重要作用. 2 非洲党建带着于早期生物学发展的基因 1999年, NIH经过多次反复论证及评选, 确定非洲爪蟾为非哺乳动物类研究基因功能的最佳生物模型系统. 2001年NIH研究课题基金申请指南明确规定用非洲爪蟾的近亲 (Xenopus,tropicalis) 研究基因功能及与人类健康和疾病相关的机制者给予最高优先 (highest priorities) 资助. 非洲爪蟾之所以获得研究者们如此青睐, 是因为它有如下优点:① 非洲爪蟾是两栖类脊椎动物, 以进化学推论, 它比其他非哺乳动物更接近哺乳动物, 另外其胚胎发育周期较短, 从受精卵到蝌蚪期只需3~4 d, 所以实验周期缩短, 能较快获得实验结果; ② 蛙卵是由体外受精又在体外发育, 所以发育期不会受到母体产生的多种因子的影响, 实验结果只需考虑在各不同发育阶段所引起的表形变化; ③ 在一只母蛙中, 一次可获取数百受精卵和胚胎, 实验材料较易取得, 同时胚胎的不同发育期很容易识别. 因此, 很方便获得一定发育之