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松果体褪黑素与hpa轴的相互作用 松树是第三脑室后端的神经内因，蓝色素（mlt）是体内松草的主要激素之一。人们早就发现，松散对人体和动物的生殖系统、内政部系统和生物节奏有显著的调节作用。自80年代发现松果体MLT对免疫系统也有调节作用以来,其神经免疫调节方面的研究就迅速展开,且一直是近年来研究的热点之一。下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)是应激反应所涉及的重要系统,同时它对免疫功能亦有很大影响,如糖皮质激素具有免疫抑制的作用。HPA轴分泌的激素均呈现昼夜节律性,促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)、促肾上腺皮质激素(ACTH)和糖皮质激素的最高浓度出现在早上6点到8点,以后逐渐减少,最低浓度出现在夜间10点至凌晨2点,以后逐渐增加,这一节律与MLT恰恰相反,提示MLT和HPA轴之间可能存在一定的联系,并且很多学者在研究中也证实了二者之间的了联系,因此HPA轴很可能是松果体MLT调节免疫功能所经由的一个重要途径。本文将就二者之间的联系作一综述,主要阐述松果体MLT如何在下丘脑、垂体、肾上腺轴三个水平对HPA轴进行调节,同时也简述了HPA轴对松果体MLT的影响。 1 mlt松果体影响hpa 1.1 mlt与脏器病理检查 机体的CRH主要由CRH神经元分泌,后者主要分布于下后脑室旁核小细胞群,因此室旁核是HPA轴的最高点。Kona-kchieva等发现连续7 d注射MLT可使急慢性应激引起的CRH水平增高下降,连续5 d注射MLT使长期应用地塞米松引起的HPA轴失调征象如室旁核CRH的转录增加得到明显改善,上述实验结果表明MLT对异常状态下丘脑水平的HPA轴失调有纠正作用。Weidenfeld却报道MLT并不影响正常、松果体摘除以及肾上腺摘除大鼠的血清CRH水平,但单纯的血中CRH水平不变并不能认定MLT对下丘脑CRH神经元没有影响, 因为激素的合成与释放量有时并不一致,需要更多的形态学和功能学的实验来进一步验证。 沈玉先等发现松果体切除(Px)后14 d,大鼠垂体促肾上腺皮质激素细胞核仁明显,粗面内质网扩张,高尔基复合体池变宽,囊泡增大,可能是因为Px后一方面MLT含量甚微,解除了MLT对肾上腺皮质及中枢的刺激作用(因为MLT能增加脑皮质激素受体的敏感性),另一方面由于血清皮质酮水平的下降,其对腺垂体的负反馈作用减弱,二者作用的结果使垂体促肾上腺皮质激素分泌细胞呈现功能活跃状态。钟历勇报道对皮质醇诱导的HPA轴受抑制大鼠腹腔注射0.2 mh/kg MLT,其下降的血浆ACTH及皮质酮水平均有上升,提示外源性MLT可改善皮质酮诱导的大鼠HPA轴受抑制状态,而外源性MLT对糖尿病及其并发症引起的HPA轴的激活有一定的抑制作用,可见MLT在垂体肾上腺水平对HPA轴的功能异常有双向调节作用。 1.2 mlt对肝肾功能的影响 早期的研究发现:注射松果体提取物,或使动物处于持续黑暗或致盲,均可阻止肾上腺重量的增长,手术切除松果体可消除这些效应,说明松果体对肾上腺可能有抑制作用。Quay的实验进一步表明,MLT对肾上腺的影响是剂量相关的:雄性金黄地鼠注射低剂量MLT(0.025 mg)可阻止肾上腺增重,这一效应可因手术切除松果体而被消除,而注射高剂量MLT(2.5 mg)却对肾上腺没有影响。Yamada报道正常大鼠注射30 mg/kg MLT连续10 d,引起肾上腺重量下降,血中皮质酮水平降低,并对抗促肾上腺皮质激素导致的皮质酮升高。从上述的体内实验中可以看出,应用MLT对正常情况下的肾上腺皮质有抑制作用。然而另有学者发现松果体切除后14 d,肾上腺皮质束状带细胞出现功能受抑制表现:胞体变小,线粒体及滑面内质网减少,并伴有血清皮质酮水平下降,术后MLT(10μg·kg-1·d-1)连续7 d对肾上腺皮质束状带细胞有刺激作用:胞体变大,线粒体及脂滴增多,滑面内质网更丰富,并且能使血清皮质酮水平升高,对松果体切除引起的皮质酮水平下降有拮抗作用。可见MLT对肾上腺功能具有双向调节的作用。不过上述的实验并不能确定MLT是直接作用于肾上腺,还是通过下丘脑垂体分泌的激素来间接作用于肾上腺。 Nussdorfer等在体外实验中发现大鼠肾上腺球状带组织培养液中加入10-4~10 μmol/L MLT能剂量依赖性地抑制皮质酮和醛固酮分泌,1 μmol/L时抑制效果最佳。但有学者却发现MLT能增加培养的雌性小鼠、雄性大鼠和仓鼠肾上腺的皮质酮分泌,并能激活II-β羟化酶,上述实验结果均说明MLT对肾上腺皮质有直接作用。 1.3 伤效应的发现 Aoyama报道不论是对年轻的还是老年的大鼠,不论是短期的还是长期的实验,MLT均能对抗过量的外源性糖皮质激素导致的体重减轻、胸腺及肾上腺萎缩、血总胆固醇的升高等损伤效应,Mori在类似的实验中发现这种对抗效应在针对低剂量的地塞