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药品包装材料与容器的选择及相容性研究 药品包装分为内部包装和外包装，也称为直接包装和二级包装。直接包装是直接接触药品的包装材料和容器,是药品不可分割的一部分,它伴随药品的生产、流通及使用的全过程。因此,必须要根据药品的特性和包装材料的材质、配方及生产工艺,选择对光、热、冻、放射、氧、水蒸气等因素屏蔽阻隔性能优良、自身稳定性好、不与药品发生作用或互相迁移的材料和容器。较之国外大的制药公司,我国的制药企业对包装材料与药品质量的关系普遍认识不到位,对包装材料与药品相互影响的研究重视不够,往往不依据制剂的特性要求及相容性研究结果,而选用低成本的包装材料和容器。由此造成的药品质量问题和使用的安全性问题时有发生。 1 玻璃的选择 注射剂包括小容量注射液、大容量注射液和注射用粉针剂,通常使用安瓿瓶、西林瓶、玻璃输液瓶,塑料输液瓶(PP、PE)、多层共挤输液袋(三层、五层)等。 目前工业上大规模生产的是以二氧化硅为主要成分的硅酸盐玻璃,按组成和性能,将硅酸盐玻璃分为钠钙玻璃和硼硅玻璃。钠钙玻璃为普通的日用玻璃;药用玻璃对玻璃的化学稳定性及热稳定性均有较高的要求,需在玻璃成分中加入一定量的B2O3,故称之为硼硅玻璃。硼硅玻璃又分为低硼硅玻璃、中性硼硅玻璃和高硼硅玻璃。 发达国家用于包装药品的玻璃,主要是耐水1级的硼硅玻璃或中性硼硅玻璃,基本不用钠钙玻璃。我国药用玻璃以低硼硅玻璃和钠钙玻璃为主,中性硼硅玻璃仅占6.8%。低硼硅玻璃的理化性能明显高于钠钙玻璃,但与中性硼硅玻璃相比还存在差距,在药品侵蚀性不强的情况下可满足要求。钠钙玻璃的耐水性和耐化学腐蚀性相对较弱,一些偏酸或偏碱药品抽验时发现玻璃被侵蚀后产生脱片;一些pH值敏感药品、生物制剂等由于玻璃中的碱金属、铝离子等溶出,导致药品pH值升高、药液变色、出现可见异物等。 塑料由树脂和添加剂组成。添加剂或助剂可以改善成型工艺性能、改善制品的使用性能或降低成本等。树脂的种类包括聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)、环状聚烯烃(COC)、聚碳酸酯(PC)等。 近年来申报的注射剂产品多采用塑料包材(PP输液瓶,三层、五层共挤膜袋),由玻璃瓶变更为塑料瓶(袋)的补充申请也占据相当大的比例;但其大多仅说明购进了相应的生产线,并根据包装材料的耐热性,选择无菌保证水平较低的灭菌工艺条件,进行质量或质量对比研究,证明采用塑料包装产品的含量、pH值、杂质等符合要求。未根据制剂本身的热稳定性,选择无菌保证水平更高的灭菌工艺条件;也未对在制剂的制备工艺及贮藏条件下,其选用的包装材料中的添加物质或其降解产物,是否迁移至药品中而引发的安全性进行研究;无法判断选用包装材料的合理性及与药品具有良好的相容性。如此,影响了药品生产企业的注册质量与注册进程,同时也造成了不必要的研发资源的浪费。 2 通过审批和审查其与药品的安全协同性研究 根据《药品管理法》,我国对药包材实行产品注册制度,其中第五十二条规定:直接接触药品的包装材料和容器,必须符合药用要求,符合保障人体健康、安全的标准,并由药品监督管理部门在审批药品时一并审批。药品生产企业不得使用未经批准的直接接触药品的包装材料和容器。同时,结合我国国情,为提高直接接触药品的包装材料和容器的质量,确保药品安全有效,《药品管理法》增加了对药包材的监管条款:药品监督管理部门必须从符合药用要求能保障人体健康、安全的角度,组织制定、审批和颁布药包材标准,标准应包括产品质量、检验检测方法和质量保证体系。在审批新药时一并审批该新药的包装材料,同时审查该包装材料与药品的安全相容性资料。 具体来说,要考虑以下3个方面:必须要选择通过SFDA审批的、获得注册证的药品包装材料和容器;且其质量应符合经审批颁布的质量标准。同时,需提供包装材料与药品的相容性研究资料,供药品监督管理部门审查。另外,应根据注射剂本身的热稳定性能达到的最高无菌保证水平,选择包装材料和容器,而不是根据包装材料的耐热性确定与其相适应的灭菌工艺条件。不能因为包装材料的耐热性,降低产品本身可以达到的无菌保证水平。最后,应选择与药品相容性良好,或是未发生引发药品安全性风险的相互作用的包装材料和容器。根据不同给药途径制剂与包装系统发生相互作用的风险分级,注射剂(特别是注射液)属高风险级别,即与包装材料发生相互作用的可能性较大;故应进行包装材料与药品的相容性研究,证实所用包装材料和容器与药品具有良好的相容性与安全性。 在评价过程中重点关注:①所用包装材料和容器是否具有药包材注册证,其质量是否符合审批颁布的质量标准,其注册证是否在批准的有效期内。②对水针剂,处方中的活性成分是否对热稳定,是否可以耐受过度杀灭的灭菌工艺,如制剂本身可以耐受过度杀灭的灭菌工艺,则应选择过度杀灭的灭菌工艺条件,同时用可以耐受过度杀灭灭菌工艺的包装材料和容器;如制剂本身不能耐受