化学合成原料药工艺研究技术—典型化学原料药的仿制开发.pptx

;;2、诺氟沙星的文献合成路线;诺氟沙星简介;中文通用名称：诺氟沙星 汉语拼音：Nuofushaxing 英文通用名称：Norfloxacin 中文化学名称：1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7- (1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸 英文化学名称：1-Ethyl-6-fluoro-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid;结构式： 3.开发及上市情况 1978年由日本杏林制药公司开发 1984年作为抗感染药在日本首次上市;4.理化性质 类白色至淡黄色结晶性粉未；无臭，味微苦；在空气中能吸收水分，遇光色渐变深 在二甲基甲酰胺中略溶，在水和乙醇中极微溶解；在醋酸、盐酸和氢氧化钠溶液中易溶 熔点218?224℃ 5.临床应用 适用于敏感菌所致的尿路感染、淋病、前列腺炎、肠道感染和伤寒及其他沙门菌感染;6.制剂 诺氟沙星片、诺氟沙星软膏、诺氟沙星乳膏、诺氟沙星胶囊、诺氟沙星滴眼液 7.收录药典 中国药典CP2015,美国药典USP40，日本药典JP17，欧洲药典EP8.0 8.药效类别 化学药，抗菌药;诺氟沙星的文献合成路线;诺氟沙星的合成途径;1.以3-氯-4-氟硝基苯为原料;1.以3-氯-4-氟硝基苯为原料;;;;;烃化;;诺氟沙星的合成路线评价与选择;1.以3-氯-4-氟硝基苯为原料;1.以3-氯-4-氟硝基苯为原料;;;;;2.以2-氨基-4-氯-5-氟苯甲酸酯为原料;;;诺氟沙星小试合成方案;一、合成原理 正反应： ;一、合成原理 主要副反应： 1.环合副反应： 2.乙基化副反应： ;一、合成原理 主要副反应： 3.与哌嗪缩合副反应： ;二、仪器和试药 仪器：机械搅拌器、温度计、回流冷凝管、滴液漏斗、四颈瓶、分液漏斗、抽滤瓶、布氏漏斗、玻璃棒、循环水真空泵、培养皿、水蒸汽蒸馏装置（水蒸汽发生器、圆底烧瓶、蒸馏头、温度计、冷凝管、接引管和接收器）、减压蒸馏装置（四颈瓶、直形冷凝管、减压用尾接管、接收瓶等）、烧杯、圆底烧瓶、高低温油浴锅、电子天平、量筒、真空干燥箱、油泵、pH试纸 试药：还原：铁粉51.5 g、水173 mL、氯化钠4.3 g、浓盐酸2.0 mL、3-氯-4-氟硝基苯30.0g ;二、仪器和试药 缩合环合：3-氯-4-氟苯胺15.0 g、EMME 24.0 g、石蜡油80.0 mL、甲苯适量、丙酮适量 乙基化：环合物25.0 g、无水碳酸钾30.8 g、DMF 125.0 g、溴乙烷25.0 g、水200 mL、活性炭1.0g 水解：乙基物20.0g、碱液（由氢氧化钠5.5 g和蒸馏水75.0 g配成）、水125.0 mL、浓盐酸适量 与哌嗪缩合：水解物10.0 g、无水哌嗪13.0 g、吡啶65.0 g、浓氨水适量、冰醋酸适量 ;三、实验操作 1.还原 在装有搅拌、回流冷凝器、温度计的四颈瓶中投入铁粉51.5 g、水173 mL、氯化钠4.3 g、浓盐酸2.0 mL，搅拌下于100℃活化10 min，降温至85℃，在快速搅拌下，先加入3-氯-4-氟硝基苯15.0 g，温度自然升至95℃，10 min后再加入3-氯-4-氟硝基苯15.0 g，于95℃反应2 h，然后将反应液进行水蒸汽蒸馏，馏出液中加入冰5g，使产品固化完全，抽滤，于30℃下真空干燥，得3-氯-4-氟苯胺类白色结晶。称重。;三、实验操作（续） 2.缩合环合 在装有搅拌器、回流冷凝器、温度计的四颈瓶中分别投入3-氯-4-氟苯胺15.0 g、EMME 24.0 g，快速搅拌下加热到120℃，于120~130℃反应 2 h。放冷至室温，将回流装置改成蒸馏装置，加入石蜡油80.0 mL，加热到260~270℃，有大量乙醇生成，回收乙醇反应30 min后，冷却到60℃以下，抽滤，滤饼分别用甲苯、丙酮洗至灰白色，抽干。结晶放入培养皿中，置烘箱中干燥，得环合物，称重。 ;三、实验操作（续） 3.乙基化 在装有搅拌器、回流冷凝器、温度计、滴液漏斗的250 mL四颈瓶中，加入环合物25.0 g、无水碳酸钾30.8 g、DMF 125.0g，搅拌，加热到70℃，于70~80℃下，在40~60 min内滴加溴乙烷25.0 g。滴加完毕，升温至100~110℃，保温反应6~8 h，反应完毕，减压回收70-80% 的DMF，降温至50℃左右，加入200 mL水，析出固体，抽滤，滤饼水洗两次，抽干，得乙基物粗品。 粗品用4倍量乙醇重结晶得精品。;三、实验操作（续） 4.水解 在装有搅拌器、冷凝器、温度计的四颈瓶中，加入20.0g乙基物以及碱液（由氢氧化钠5.5 g和蒸馏水75.0 g配成），加热至95~100℃，保温反应10 min。冷却至50℃，加入水125.0 mL稀释，浓盐酸