化学合成原料药中试放大技术—生产工艺规程制定.pptx

;;;允许日接触量计算公式;浓度限度;PDE 值：绝对值，无论原料药、辅料和制剂，只要能明确各成分的溶剂残留量，控制精确，但可忽略多种溶剂的综合影响。;GC 法具有检测灵敏度较高，选择性较好的特点，采用此法所需的样品用量较少，基本可以满足所有残留溶剂测定的要求。; 高沸点溶剂;适用范围：沸点高溶剂或受热不易分解样品； 优点：简便、无需专用设备，绝对进样量大； 缺点：污染进样口及柱子，溶剂峰响应大，样品分解产物或溶剂杂质峰可能影响测定，对溶剂的纯度要求高。;适用范围：沸点低溶剂或样品本身对测定有影响； 优点：在较低温度下进行，避免组分分解；减少溶解样品的溶剂量和样品本身对色谱系统的干扰和污染，增加色谱柱的寿命； 缺点：需要特定的顶空进样装置，成本较高，对沸点较高的溶剂检测灵敏度不够，一般多应用于沸点100℃以下的溶剂。;外标法 内标法 标准加入法:利用加入该组分前后色谱峰响应信号的变化而计算被测组分含量的方法； 操作:测定供试品,测定供试品+对照品； 使用:边缘产品以标准加入法结果为准;顶空方式基质效应。 ;水溶性药物：通常以水作溶剂； 非水溶性药物：可溶一定浓度的酸或碱时：可采用不挥发的酸或碱液为溶剂（忌盐酸或氨水）；或采用N,N—二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等溶剂。;其它条件要求;;第一类溶剂：苯、四氯化碳、1.1.1-三氯乙烷等 均需将残留量检查订入质量标准，限度需符合规定（1.1.1-三氯乙烷可参照第二类溶剂要求，需要有严格的环境保护措施）。;临床用质量标准：根据临床前残留溶剂研究的结果制定；;A;;;;;国际化学品安全性纲要;;;;残留溶剂的引入: (1)水杨酸本身引入的残留溶剂 (2)醋酐引入的残留溶剂 (3)合成过程中，催化剂硫酸引入的残留溶剂 (4)重结晶的活性炭引入的残留溶剂;C;C;C;C;;2.确定残留溶剂时需要考虑的问题;;研究原则;C;研究原则;C;;;原因;原因;;;;;;2;;;;病因分析;;;;C;进行方法学研究;质量研究内容的确定;有关物质检查和含量测定通常要采用两种或两种以上的方法进行对比研究，择优选择。; ;质量标准的修订：根据药物研发的进程、分析技术的发展、产品质量数???的积累、以及生产工艺的放大和成熟，质量标准应进行相应的修订。;;产品上市后，若发生影响其质量控制的变更，研发者应进行相应的质量研究和质量标准的修订工作。;;重点在于保证临床研究用样品的安全性。 质量控制项目应尽可能地全面，以便从不同的角度全面控制产品的质量。 对影响产品安全性的考察项目，均应订入质量标准。如残留溶剂、杂质等，其限度可通过文献资料或动物安全性试验结果初步确定。;;应注重产品实测数据的积累，调整和完善检测项目。随着生产工艺的稳定、成熟，以及产品质量的提高，主要考虑： 1.不断地提高质量标准，使其更有效地控制产品的质量； 2.通过实践验证所用检测方法的可行 性和稳定性 3.不断地改进或优化检测方法； 4.通过较长时间对产品安全性的确认，应对质量标准进行修订。;化学制药技术;; 是基于对原料药或制剂及其生产工艺的系统研究和理解，通过设计试验获得原料药或制剂的质量特性在各种环境因素（如温度、湿度、光线照射等）的影响下随时间变化的规律。;为药品的处方、工艺、包装、贮藏条件和有效期/复检期的确定提供支持性信息。;注意事项: (1)仪器干燥，否则水解产物 (2)温度缓慢升高，温度升的太高或太快，会产生副产物 (3)合成过程中，不能使用铁质容器，否则使产品带有颜色 (4)重结晶的活性炭要足够，脱色时间适当，不能太长也不能太短;影响因素试验？;影响因素试验？;长期试验？; 是通过给予原料药较为剧烈的试验条件，如高温、高湿、光照、酸、碱、氧化等，考察其在相应条件下的降解情况，以了解试验原料药对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性、可能的降解途径及产生的降解产物，并为包装材料的选择提供参考信息。;;恒湿条件可采用恒温恒湿箱或通过在密闭容器下部放置饱和盐溶液来实现。根据不同的湿度要求，选择NaCl饱和溶液（15.5℃-60℃，75%±1%RH）或KNO3饱和溶液（25℃，92.5%RH）。 可采用任何输出相似于D65/ID65发射标准的光源，如具有可见-紫外输出的人造日光荧光灯、氙灯或金属卤化物灯。D65是国际认可的室外日光标准[ISO 10977(1993)]，ID65相当于室内间接日光标准；应滤光除去低于320nm的发射光。也可将样品同时暴露于冷白荧光灯和近紫外灯下。冷白荧光灯应具有ISO 10977（1993）所规定的类似输出功率。近紫外荧光灯应具有320～400nm的光谱范围，并在350～370nm有最大发射能量；在320～360nm及360～400nm二个谱带范围的紫外光均应占有