化学合成原料药工艺研究技术—药物合成工艺路线的评价与选择技术.pptx

;安全生产和三废防治;一、概述 药物生产中有些反应条件： 如低温、高温 真空、高压 易燃、易爆、剧毒、强腐蚀性等 容易引发冻伤、灼烫伤、燃烧、爆炸、中毒等事故。 另外，化学药生产中产生大量的废气、废水和废渣即“三废”，处理不当会污染环境、致人畜中毒 ;二、选择原则 生产必须安全、生产做到“清洁” 三、选择要求 关于安全生产： 尽量避免使用存在安全隐患的合成路线，如 -高温、低温、高压、高真空条件，或者 -易燃、易爆、剧毒、强腐蚀性等原材料 当生产中必须使用以上反应条件或原辅材料时，应采取安全措施以保证安全 -如采用防火防爆设施设备 -为操作人员配备必要的劳动保护用品并监督其正确佩戴 -严格“两纪” -杜绝“三违”现象等 ;三、选择要求（续） 关于“三废”防治 做好“三废”治理，严格遵守环境保护制度和“三废”排放标准，不达标不排放 对“三废”进行综合利用，变“废”为“宝” 选择清洁工艺，将“三废”消灭在生产过程中; 工艺路线1 Na + C2H5OH HCOOC2H5 + FCH3COOC2H5 需要大量乙醚，易燃易爆;工艺路线2 HCOOC2H5 + FCH3COOC2H5 该工艺不仅安全环保，还将缩合、环合两步的收率由20%提高至60%;;目录;克霉唑的合成路线评价与选择实例;;优点：克霉唑的质量较好;线路2;线路3;结论： 通过以上分析看出：路线3氯化和F－C反应非常经典，工艺条件成熟，原辅材料易得，反应条件温和，各步产率较高，成本也较低，而且没有上述反应的缺点，更适合于工业化生产，故选择路线3。 ;评价与选择实例中的相关概念;（一）概念 格氏试剂指金属镁与卤代烃在无水乙醚或THF中反应生成有机镁试剂烷基卤化镁（RMgX），反应式如下： 由法国化学家格林纳德(Grignard)发现。 格氏反应指格氏试剂可与醛、酮等化合物发生加成反应，经水解后生成醇的反应，反应式如下： ;（二）操作注意事项 1.溶剂为乙醚或THF, 易燃、易爆,需要做好防火防爆工作。 2.格氏试剂C-Mg键极性很大，非常活泼，能被含有活泼氢的物质分解： 故反应要在没有活泼氢的溶剂中进行，严格无水操作 3.格氏试剂遇氧生成过氧化物，???还要严格无氧操作 ;（三）应用及贡献 1.醇类化合物的制备； 2.酮、羧酸等其他化合物的制备；格氏试剂为有机合成中最常用的试剂之一。 3.定量分析水、醇等含有活泼氢的物质。可以通过CH3MgI与样品作用产生的CH4的体积来计算样品的纯度。 4.格氏试剂的发明极大地促进了有机合成的发展，格林尼亚因此而获得1912年诺贝尔化学奖。 ;（一）概念 收率也称产率，指某一主要产物实际得量与投入原料计算的理论产量之比值，用百分率表示。 在表述时通常需要指出是按哪种原料计算的收率。 若用符号Y表示产物的收率，则收率计算公式为： Y＝（产物实际得量／按某一主要原料计算的理论产量）×100%，或 Y＝（产物收得量折算成原料量／原料投入量）×100% 通常按前一公式计算 ;（二）计算实例 由水杨酸制备阿司匹林的收率计算 已知反应中原料水杨酸和试剂醋酐的投料量分别为10.0g和14.0mL，所得产物为11.0g。 计算方法： （1）写出化学反应式： ;（二）计算实例（续） （2）确定计算基准 分别计算水杨酸10.0g和醋酐14.0mL对应的摩尔数 结果水杨酸为0.072mol，醋酐为0.15mol 根据反应式判断醋酐过量，故应以水杨酸为基准计算 算出按水杨酸计的理论产量：0.072 × 180.2=13.0(g) 收率Y＝（产物实际得量／按水杨酸计算的理论产量）×100% ＝（11.0／13.0）×100% = 84.6% ;;1、药物合成路线评价的基本原则;药物合成路线评价的基本原则;环境友好性;原辅料供应成本 所得产品成本 合成步骤与收率（原料成本、设备成本、人工成本） 合成周期（设备成本、人工成本） 过程控制成本 分离纯化成本 设备成本 “三废”治理成本 评价标准：各项成本尽可能低;生产过程连续化 生产控制自动化 成本效益最大化 安全环保最优化 评价标准：各项指标最优化;原辅料毒害 反应介质毒害 产品本身毒害 三废无害化程度 评价标准：各环节毒害最小化;原辅材料的供应;原辅材料的供应的意义;实例1——抗结核药异烟肼起始原料的选择;实例2——心血管药物硝苯地平起始原料的选择;实例3——药物中间体安息香合成催化剂的选择;合成步骤、收率与合成周期;合成步骤、收率与合成周期;实例1——不同步骤合成路线总收率与原料消耗比较;实例2——单步反应收率对总收率与原料消耗的影响比较;实例3——直线型合成与汇聚型合成对总收率的影响;实例4——“一勺烩”新技术使直线型合成凸显优越性;实例4—