化学合成原料药工艺研究技术—起始原料、试剂和有机溶剂选择技术.pptx

;目录;起始原料、试剂选择原则;原料药制备工艺研究过程中，起始原料、反应试剂（物料）的质量是研究工作的基础，直接关系到终产品的质量以及工艺路线的稳定 不同规格的起始原料、反应试剂直接影响工艺过程 不同质量的起始原料、反应试剂引入的杂质不同，起始原料、反应试剂的质量可为质量研究提供有关的杂质信息 涉及到工业生产中的劳动保护和安全生产问题。 企业是药品质量的责任主体，应从原材料的质量开始全程监控药品的生产与质量;质量稳定、可控，有来源、标准和供货商的检验报告，必要时应建立内控标准 对特殊的专用中间体，强调提供相关的工艺路线和内控质量标准。 对起始原料在制备过程中可能引入的杂质应有一定的了解， 特别是对起始原料引入的杂质、异构体，应进行相关研究并提供质量控制方法； 对有手性中心的起始原料，应制订作为杂质的对映体异构体或非对映异构体的 限度。 ;三、起始原料、试剂的控制;起始原料、试剂选择步骤;起始原料、试剂的重要性 -直接关系到产品质量控制与稳定 -工艺路线的稳定 -GMP监管的起点 ;选择时需考虑的因素包括： -质量可控与稳定 -后续工艺对其中杂质的可去除性 -来源的稳定与可获得性 -工艺路线的优劣与成本等 ;另外还要考虑： -药品质量的责任主体与GMP的有效监管：全程质控（包括原材料）、起始原料工艺的可获得性与可靠性、完善的供应商审计。平衡好GMP与控制实施成本的关系，避免原料药GMP监管的虚化 -起始原料的工艺、变更与质量：工艺变更可能会影响终产品质量、质量标准仅针对原工艺 -终产品的质控：终产品的质控越全面、深入，对起始原料质量的依赖就越小，但方法存在局限性（无通用的检测方法）。 -反应步数：相同条件下，反应步数越多，对起始原料的质控要求相对越少;采用特殊的专用中间体：外购的化学品;将原批准工艺的上游步骤转到联营企业，由联营企业按原工艺制得粗品或最后一步中间体后，再由生产单位通过精制或一两步反应制得成品 购买其他公司的化工产品中间体，再由生产单位按后续工艺完成原料药的制备 委托其他企业生产中间体，再由生??单位按后续工艺完成原料药的制备;如果外购中间体的合成路线与原工艺路线一致： ①首先予以明确，外购中间体合成路线与原工艺路线的一致性； ②说明该中间体的生产单位。 如果外购中间体合成路线与原中间体工艺路线不一致： 需要进行全面的研究验证工作。 ;应根据外购中间体的工艺制订完善的质量标准，在进货时进行检验。 在生产中应固定所购中间体的供货来源，以保证质量的一致性。 在签定供货合同时，应规定供货方在变更工艺时需及时告知， 以便修订中间体的质量标准。;FDA对起始原料选择的要求;原料药的重要结构组件； 有商业来源； 其名称、化学结构、理化性质和杂质情况在化学文献中均有明确描述； 应将起始原料列表，提供可接受的包括鉴别、定量及纯度在内的质量标准。分析方法应简单叙述。;有质量控制数据和杂质种类及含量等信息； 当杂质可能带入原料药时，应提供其纯度的控制（如用色谱法对杂质定性或定量）。 其获取方法是众所周知的。起始原料是药物主文件（简称DMF文件）的控制目标，当起始原料本身是原料药时，则应详细提供其合成工艺或官方认可的参考文件如新药申请（简称NDA）或DMF。;在制备工艺中，拟定的起始原料应当与原料药的最后中间体间隔多步反应； 并且，在间隔的反应中应当有分离纯化的中间体。这样可以有效降低由于起始原料之前的制备工艺变更可能对原料药质量带来的负面影响。 至少有一步化学反应（不包括成盐 或精制）是在申报的企业生产，并且要在起始原料中确定一个关键原料，该原料也应在符合GMP条件的车间进行生产。;;目录;溶剂对反应速率的影响;（一）溶剂对不同类型反应速率的影响 有机反应按其反应机理大体可分为两大类：游离基反应和离子型反应 游离基反应中，溶剂对反应并无显著影响 离子型反应中，溶剂对反应影响很大，极性溶剂可以促进离子反应 如贝克曼重排，其反应速率决定于第一步骤的解离反应，故极性溶剂有利于反应 溶剂中反应速率：CHCl3C6H6 原因：极性溶剂中发生溶剂化作用，降低位能 ;（二）溶剂化难易对反应速率的影响 化学反应速率决定于反应物和过渡态之间的能量差即活化能E，一般说来，如果反应物比过渡态更容易发生溶剂化，则反应物位能降低△H，相当于活化能增高△H，反应速率降低（见图a）。 反之，如果过渡态更容易发生溶剂化时，随着过渡态位能下降，反应活化能降低△H，故反应加速，溶剂的极性越大，对反应越有利（见图b）。 ;（三）不同极性溶剂对反应速率的影响 溶剂极性的改变能够相应地改变均相化学反应的速率和级数，如： 活化过程中产生电荷分离，因此溶剂极性增强，反应速率明显加快，见表1。 ;（四）溶剂溶解能力对反应速率的影响 溶剂对反应物和试剂的溶解能力直接影响