化学合成原料药工艺研究技术—原料药合成过程控制技术.pptx

;目录;原料中间体质量控制技术;有利于控制产品质量，稳定制备工艺。 ——为原料药的质量研究提供重要信息。 ——中间体的结构研究也可以为终产品的结构确证提供依据。 一般来说药物合成中间体也常常是终产品的降解产物，在质量研究中特别是有关物质的研究中对合成中间体进行分离度、灵敏度的研究对于判断方法是否可行有着重要的意义。;原料、中间体的质量，对下一步反应和产品质量关系很密切， 若不加以控制并规定杂质限量，不仅影响反应的正常进行和收率的高低， 更严重的是影响药品质量和医疗效果，甚至危害患者的健康和生命。 因此，必须制订生产中所用原料、中间体的质量标准。 药物生产中常遇到以下情况：;原料或中间体含量变化，若仍按原配比投料，会造成某些原料配比不符合要求，从而影响产品收率和质量。特别是原辅料更换时，必须检验后，才能投料。 由于原料或中间体所含杂质或水分超过限量，致使反应异常或影响收率。 如在催化氢化反应中，若原料中带进少量催化毒物，会使催化剂中毒而失去催化活性。;由于副反应产生杂质，生成的副产物混在主要产物中致使产品质量不合格，需要反复精制，才能合格，致使收率下降。 如盐酸氯丙嗪生产：;1.已知结构的一般中间体 理化常数研究一般包括熔点、沸点、比旋度、溶解性等； 质量研究一般包括：采用薄层层析（TLC）、高效液相色谱（HPLC）、气相色谱（GC）等方法，对其在反应过程中进行定量或定性控制。;2.已知结构的关键中间体 理化常数研究一般应包括：熔点、沸点、比旋度、溶解性等， 并与文献报道的有关数据进行比较。 质量控制一般包括：性状、异构体（对于具有立体异构的化合物）、 有关物质、含量等。;3.新结构的中间体 结构研究：一般来说应进行红外（IR）、紫外(UV) 、核磁共振(MR)和质谱(MS) 等的研究，以确证该中间体的结构。 理化常数研究一般包括：熔点、沸点、比旋度、溶解性等。 质量研究一般包括：性状、异构体、有关物质、含量等。;4.中间体的再精制 一般情况下应对中间体的精制方法进行详细的研究； 对于不符合标准的中间体，应对其再精制的方法进行研究。;原料药合成过程中的杂质控制技术;提示杂质产生的来源 指导原料药工艺完善的研究 指导质量研究与标准的建立;起始原料、溶剂、试剂引入的杂质。如某原料药合成时，使用了甲苯、乙腈等二类以上的有机溶剂，在质量研究时就考察这些溶剂的残留。 副产物（异构体等） 如苯环上的取代反应，不同位置的取代，可以产生不同的杂质，会对终产品的质量产生影响。 痕迹量催化剂。如Ag、Hg的使用，Pd-C的使用。 无机杂质。如硫酸盐、氯化物。;1.产品精制的目的与意义 不同的精制方法可能产生不同质量的产品。 精制方法的稳定可行是产品质量一致性保证。 2.精制方法选择考虑的要点 纯度要求； 晶型要求； 有机溶剂的使用； 操作简便。;杂质控制的重要手段——精制;提高药物的纯度 降低杂质含量 得到稳定性好的药物的晶型 得到生物利用度高的药物的晶型 从而保证和提高药品的质量;液体产物：常用蒸馏、萃取 固体产物：常用重结晶、升华、色谱分离等 纯度的要求 晶型的要求 有机溶剂的使用 操作简便等 ;;目录;原料药合成工艺优化技术;提高产品质量 降低生产成本 提升规模化生产能力 减少“三废”排放，实施清洁生产 原料药制备从实验室阶段过渡到工业化阶段不可缺少的环节 工艺能否工业化的关键 对评价工艺路线的可行性、稳定性具有重要的意义;是动态过程，具体包括： 反应装置 反应温度、压力 反应时间 反应溶剂 pH值 光照 反应终点判断等;更换原辅料 改进操作方法 调整不合理的配料比 采用反应、新技术 调整单元反应的次序 循环使用与工艺无害化 回收利用与资源化;工艺优化主要通过试验设计实现，设计方法主要有： ——单因素设计，如二分法、黄金分割法 ——多因素设计，如正交设计法、均匀设计法 ;原料药合成工艺优化方法;是工艺路线优化的重要工作之一 也是生产企业间竞争的重要内容 可以提高收率和劳动生产率 降低劳动强度 强化生产安全 提升经济效益 如某些药物工艺路线中需要用乙醚等低沸点、易燃爆的有机溶剂，在很多地区夏季气温过高时，只得停产。这时可用四氢呋喃或混合溶剂替代。;实例1 奈福泮中间体合成工艺中还原剂的更换 Y80%，生产成本;实例2 安息香合成催化剂的更换;实例3 克霉唑合成工艺中溶剂的更换 质量更好，提高Y10%，生产成本;实例4 葛根大豆甙元合成起始原料的更换 ;实例4 葛根大豆甙元合成起始原料的更换（续）