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复方酮康唑凝胶的制备及质控方法研究 丙酮醇是咪唑类广泛的抗真菌药物，对不同类型的细菌、酵母菌和皮肤细菌都有很强的抑制作用。对局部和全身真菌感染的治疗效果最好。曾有酮康唑霜剂、洗剂、滴耳剂、搽剂等的报道。本文在处方初步筛选的基础上,采用酮康唑为主药,辅以尿素溶解角质层以利于酮康唑的渗透;同时以月桂氮艹卓酮作透皮促进剂;用高分子材料卡波姆-940为凝胶基质,用三乙醇胺调节稠度,甘油作保湿剂同时具有防腐作用,制成了复方酮康唑凝胶剂,并用高效液相色谱法(HPLC)测定其中酮康唑的含量,经临床应用疗效显著,现报道如下。 1 仪器和试剂盒 1.1 紫外分光光度计和酸度计 Agilent1100高效液相色谱仪(美国安捷伦公司);Cary-100紫外分光光度计(美国Varian公司);PB20酸度计(德国赛多利斯公司);BT25S精密电子天平(德国赛多利斯公司)。 1.2 制剂用量标准 酮康唑对照品(中国药品生物制品检定所,含量99.9%,批号:0294-9801);甲醇(色谱用);乙醇(分析纯);重蒸馏水(本院制剂室自制);尿素(药用);月桂氮ue2f9酮(药用)。 2 准备和准备 2.1 uef3-月桂氮uef9 酮康唑5.0g、尿素10.0g、月桂氮ue2f9酮2.0g、卡波姆-940 1.0g、甘油30ml、三乙醇胺q.s纯化水加至100g。 2.2 月桂氮ue2c9 取卡波姆-940加甘油充分搅拌成糊状,加入溶解好的尿素水溶液搅拌使成胶浆液,用三乙醇胺调节pH,加入月桂氮ue2f9酮搅匀。另取酮康唑加适量乙醇,水浴加热(温度≤70℃)使其溶解,然后在不断搅拌下加入上述胶浆液中,最后加水至全量,搅匀即得。 3 酮康唑含量测定 取酮康唑对照品配成一定浓度的溶液,在200～400nm范围内进行扫描,结果在242nm处酮康唑有最大吸收,空白基质在此波长处也有吸收,干扰测定,故采用HPLC法测定酮康唑的含量。 3.1 测定条件及结果 色谱条件:流动相 :甲醇-水(75∶25),流速1.0ml/min,检测波长242nm,在上述色谱条件下,配制酮康唑对照品溶液(10μg/ml),取复方酮康唑凝胶剂适量配制样品溶液及不含酮康唑的附加成分的溶液,各进样20μl,结果酮康唑的保留时间约为5.6min,理论塔板数为5182,与杂质的分离度为3.5。 结果见图1。 3.2 标准曲线及线性范围 精密称取酮康唑对照品20mg(含量99.9%)置于100ml量瓶中,乙醇水浴加热使其溶解,加乙醇至刻度、摇匀,精密量取此液2、3、4、5、6、7、8ml置于100ml量瓶中,加乙醇至刻度、摇匀,然后在3.1项色谱条件下进样20μl测定峰面积,将测得的峰面积(A)对浓度(C)进行线性回归,结果回归方程为A=27.465C-1.820(r=0.9999),线性范围4.0~16.0μg/ml。 3.3 方法的测定时间 取高、中、低3种浓度的标准溶液,分别在日内及日间进行测定,每个浓度测5次,结果日内相对标准偏差(RSD)为0.86%,日间RSD为1.02%。 3.4 测定浓度的测定 按处方比例称取各辅料和不同量酮康唑,分别制成低、中、高(相当于药物含量80%、100%、120%)3种浓度的复方酮康唑凝胶各50g,精密称取此凝胶样品2g,用乙醇水浴加热使酮康唑溶解,并加乙醇至100ml,摇匀过滤,取滤液按3.1项下的色谱条件进样20μl进行测定,将测得的峰面积代入回归方程计算浓度,结果见表1。 3.5 样品含量的测定 精密称取样品2g,用乙醇水浴加热使酮康唑溶解,并加乙醇至100ml,摇匀过滤,取过滤液1ml,加乙醇稀释成100ml,摇匀,按3.1项下的色谱条件进样20μl进行测定,将测得的峰面积代入回归方程计算浓度并计算样品中酮康唑的含量,四批样品的含量分别为97.23%、98.56%、102.45%、101.36%。 3.6 稳定性试验 3.6.1 耐寒试验和耐寒试验 取包装好的样品4盒,其中2盒置60℃恒温干燥箱恒温6h,另2盒置-15℃冰箱24h,结果凝胶无分层现象。 3.6.2 凝胶无分层现象 取样品10g,装入带刻度的离心管中,2500r/min离心30min,结果凝胶无分层现象。3.6.3 加速试验:取包装后成品3批,置于温度为(30±2)℃、相对湿度为(60±5)%的环境下,分别在1、2、3、6个月末取样考察性状及含量变化等,结果未见酸败、变色、分层等,含量均符合要求。 4 流动相的选择 复方酮康唑凝胶剂为我院制剂室自行研制的科研制剂。所用辅料为一种新型高分子材料,使用时对皮肤无刺激性,无油腻性,性质稳定,不污染衣服,外涂于皮肤表面可形成一层薄膜,延长药物在皮肤上的停留时间,增加局部药物浓度。由于制剂中加有透皮促进剂,可以增强药物的渗透性,加之有邦迪固定,