创新药药理毒理评价实践与思考.pptVIP

* （优选）创新药药理毒理评价实践与思考 * 当前第1页\共有28页\编于星期二\18点 主要内容 基本认识 实践与思考 方向与挑战 结语 * 当前第2页\共有28页\编于星期二\18点 一、基本认识 1、评价目的 2、评价基础 3、评价依据 * 当前第3页\共有28页\编于星期二\18点 1、评价目的 评价临床试验受试者或患者用药的潜在风险/受益比 * 当前第4页\共有28页\编于星期二\18点 应回答以下问题： —— IND 对所申请的适应症是否具有潜在的治疗作用？ 可能存在的安全性担忧？ 是否可以进入临床研究？ 进一步药理毒理研究或临床研究中需重点关注的问题？ —— NDA 可能存在的安全性担忧（尤其是生殖毒性和致癌性）？ 权衡病人受益，是否可以上市？ 说明书如何撰写？ 安全 有效 * 当前第5页\共有28页\编于星期二\18点 2、评价基础 临床试验方案是评价的基础 临床试验逐步推进 药理毒理评价的阶段性（法规附件→ICH M3) 以不同给药期限的毒性试验来分别支持药物进入不同阶段的临床试验（2003） 重视临床试验方案 * 当前第6页\共有28页\编于星期二\18点 必要的作用机制 主要药效学 安全药理学 初步的药代动力学 遗传毒性 单次和重复给药毒性 毒代动力学 药物发现 非临床研究 临床试验 III 期 II 期 I 期 上市 药理毒理评价的阶段性 * 当前第7页\共有28页\编于星期二\18点 药理毒理评价的阶段性 药物发现 非临床研究 临床试验 III 期 II 期 I 期 上市 针对临床试验方案设计的重复给药毒性试验 进一步的代谢研究 生殖毒性研究——取决于临床试验是否入组 有可能生育的妇女 致癌性 其他的作用机制和毒理学研究 * 当前第8页\共有28页\编于星期二\18点 药理毒理评价的阶段性 药物临床疗程 长期毒性试验给药期限 啮齿类动物 非啮齿类动物 可以支持的临床试验阶段 2周~1个月 1个月 1个月 II期 3个月 3个月 III期（及生产） ≤3个月 3个月 3个月 II期 6个月 6个月 III期（及生产） ≤6个月 6个月 6个月 II期 6个月 9个月 III期（及生产） ＞6个月 6个月 9个月 II期 6个月 9个月 III期（及生产） * 当前第9页\共有28页\编于星期二\18点 3、评价依据 科学性是评价的根本依据 指导原则的核心思想 科学 vs. 法规 科学 vs. 艺术 * 当前第10页\共有28页\编于星期二\18点 二、实践与思考 综合评价 作用机制 剂量/暴露量 非临床研究与人体研究之间的相关性 * 当前第11页\共有28页\编于星期二\18点 整体性 1、关于综合评价 试验目的 体外/动物 人体（推测） 有效性 安全性 有效性 安全性 利弊权衡 试验设计 试验方法 试验过程 试验结果 临床前评价 * 当前第12页\共有28页\编于星期二\18点 在不同的时间回答不同的问题（阶段性） 关注药效学、药代/毒代动力学、毒理学以及临床试验方案之间的关联 1、关于综合评价 * 当前第13页\共有28页\编于星期二\18点 1、关于综合评价 适应症 用药 周期 用药 人群 安全性 特点 有效性 特点 风险/ 受益比 * 当前第14页\共有28页\编于星期二\18点 案例 Natalizumab：治疗多发性硬化症，使患者复发率降低66%（标准治疗为33%）。上市后发现3名服用者（n≈3000）出现进行性多灶性白质脑病 。 Vasomax：治疗勃起功能障碍。大规模临床试验证实安全有效。大鼠试验（2年）发现褐色脂肪沉积发生率升高。 Accutane：治疗唑疮。具有明确的致畸作用。 “If someone wants to dismiss acne as a cosmetic disease, it’s clearly not worth it.” * 当前第15页\共有28页\编于星期二\18点 2、关于作用机制 给药剂量 暴露量 靶部位药物浓度 药物影响靶部位 药理/毒理 作用 创新药物的作用机制研究也是逐步推进的过程 作用靶点的敏感性和特异性 具体问题具体分析的基础之一 * 当前第16页\共有28页\编于星期二\18点 3、关于暴露量/剂量 暴露量/剂量是评价中的关键因素 NOAEL 剂量— 反应关系 动 物 人 体 安全 有效 暴露量 （剂量） * 当前第17页\共有28页\编于星期二\18点 3、暴露量/剂量