奈替米星输注后阑尾组织药物处置及有效性研究.docxVIP

奈替米星输注后阑尾组织药物处置及有效性研究 奈代米星具有很强的抗感染能力，尤其是对某些抗氨基糖苷类药物的影响，其耐药性的长素后效（pae）和相对较轻的副作用。其配伍灭滴灵做为阑尾炎保守治疗和术前给药已逐渐被临床广泛采用。因此了解静脉给药后奈替米星在阑尾组织的药动学(PK)及有效浓度,对临床给药方案的确立和进行药效学(PD)研究具有非常重要的意义。本文以急诊阑尾手术患者为对象,探讨了奈替米星在阑尾组织的穿透动力学及疗效。 1 材料和方法 1.1 患者选择 24例单纯性或化脓穿孔性阑尾炎急诊手术患者,其中男性13例,女性11例;平均年龄(41.7±16.6)岁。 1.2 灵郁雅8d 奈替米星针剂(规格:0.1 g/2 ml,批号:7DBDJA08C,美国先灵葆雅公司)。于术前单剂量0.3 g(溶于100 ml生理盐水)静脉15～30 min快速输注。 1.3 尾组织标本采集 按群体动力学随机分布采点设计,采集给药后10 h内的阑尾组织标本及同一时刻血标本并记录采集时间。取一定组织标本精确称重后加入0.5 ml空白血清并匀浆,匀浆液及血样分别离心分离上清液及血清,存放于-70℃环境下待测。 1.4 组织匀浆测定校正曲线的建立 血清及组织匀浆液中药物浓度测定采用美国雅培公司TDx和奈替米星试剂盒,其中标准曲线盒(批号31431Q100)、测定盒(批号05611Q100)和质控盒(批号32152Q100)。 TDx内设血清参数不适于组织匀浆液测定的自动换算,故需建立组织匀浆液测定校正曲线。取空白阑尾组织匀浆液配制成含0.2～6 μg·ml-1奈替米星的标准系列及低、中、高(0.3,1.0和3.0 μg·ml-1)3个质控样品,以浓度c对打印输出结果YTDx作图绘制校正曲线,计算匀浆液药物浓度后再换算成组织中药物浓度(μg·g-1),同时考察方法学精密度和回收率。 1.5 透平性指数pi及auc血清之比 用PCNONLIN程序(美国,SCI)对血清及阑尾组织药-时曲线进行群体动力学参数拟合;计算药物在阑尾组织中的动态穿透比(c组织/c血清) ,以及AUC组织与AUC血清之比,即“通透指数(PI)”;分别用血清和组织最大药物浓度cmax除以阑尾炎常见致病菌的MIC计算抑制系数(IQ),以便评价阑尾组织中药物的抗菌效应。 2 结果 2.1 ytdx的计算 匀浆液药物浓度在0.2～6 μg·ml-1范围内具良好线性:r=0.9992(n=6),YTDx=0.9407C+0.01294。低、中、高3个质控样品的重现性偏差均小于10%(n=6),其方法学回收率平均为101%～110%(n=6)。 2.2 时曲线、及动态组织穿透比 24例患者静脉输注奈替米星后,血清和阑尾组织群体药-时曲线、及动态组织穿透比见图1。其0～2,2～4和4～6 h药物对阑尾组织穿透比平均为(0.52±0.22),(0.40±0.21)和(0.41±0.19)。 2.3 拟合群体pk参数 阑尾组织中奈替米星符合无滞后时间的一级吸收一级消除二室开放模型;组织t1/2β与血清基本一致(P0.05);其拟合群体PK参数见表1。阑尾组织与血清AUC0～∞之比为0.396。血清及组织中药物对阑尾炎主要致病菌的IQ列于表2。 3 结论和讨论 3.1 药物对液大鼠肝胰腺组织中5. 静脉给药后奈替米星可迅速进入阑尾组织并达峰,组织浓度维持在40%～50%血清水平;药物对阑尾组织的通透指数为0.396,组织中药物对主要致病菌(粪肠球菌除外)IQ均达到或大于10;每日0.3 g单剂量30 min静脉输注并配伍灭滴灵可满足阑尾炎组织中治疗浓度。 3.2 奈替米星的药动学药效学 3.2.1本文提供了利用TDx测定奈替米星组织匀浆液浓度的方法。其良好线性及质控数据,提示了TDx扩展测定样本适应性的可能,即非血清标本药物浓度测定,以便尽可能地为临床治疗药物监测(TDM)提供较系统全面的服务。 3.2.2由于组织样本来源于临床而不可能固定给药后获得标本的时间,为此设计了10 h内随机分布群体PK采点方案,即术前随机给予患者单剂量奈替米星并记录给药后到手术标本离体时间。这样可在不干涉常规治疗下获得第一手材料,为临床药效学和治疗学评价拓宽了研究手段。 3.2.3与文献相似,本组患者阑尾周围渗出液及脓液中分离出30株需氧致病菌,共27株对奈替米星敏感,敏感率达90%。致病菌主要以大肠杆菌、金葡菌等为主(表2)。其中粪肠球菌理论上对奈替米星耐药,但本组3株粪肠球菌药敏试验结果是敏感的。 3.2.4氨基糖苷类杀菌效应为浓度依赖型,其首剂暴露效应非常重要。首次应用浓度与杀菌效应成正比。通常IQ,即靶向部位(组织或体液)cmax与MIC的比值至少应为4∶1,而理想值应大于8或10。此外,奈替米星与同类其它药物一样具