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铂类抗癌药物的作用机制及细胞凋亡机制 它主要指的是这种抗铂剂，主要指的是顺铂、卡铂和奥沙利铂。它对多种疾病都是有效的抗癫痫药物。顺铂(cisplatin)自从上世纪70年代被发现可以抑制肿瘤细胞生长后,就广泛应用于癌症化学治疗,在化疗药物中占有重要的位置。顺铂临床应用已经超过30多年,与博来霉素(bleomycin)、依托泊苷(etoposide)联用治疗睾丸癌效果显著。第二代铂类抗癌药物卡铂(carboplatin)与顺铂结构极其相似(图1A),其作用机理和耐药方面也有共同点,两者皆用于治疗卵巢癌、非小细胞肺癌、头颈癌、宫颈癌、淋巴癌等,但因为毒性和耐药性限制了顺铂、卡铂的使用范围。奥沙利铂(oxaliplatin)是第三代铂类抗癌药,其疗效好、毒性小,而且与顺铂、卡铂无交叉耐药,特别是在治疗结肠癌、肺癌、乳腺癌方面均有较好的治疗效果。本文基于目前已有的研究结果,重点介绍铂类抗癌药物临床应用、作用靶点、毒副作用及耐药机理。 1 奥沙利铂和其他靶向药物联用治疗非小细胞肺癌 顺铂具有抗癌谱广、作用强、与多种抗肿瘤药有协同作用等特点,在治疗肺癌、卵巢癌、膀胱癌、睾丸癌、头颈癌、食道癌、胃癌等方面作为一线药物,特别是睾丸癌早期治愈率达100%、卵巢癌早期治愈率达80%以上。Ser?a等对133位黑色素瘤患者临床观察发现,顺铂联合电化学疗法对治疗黑色素瘤效果显著,不仅操作简单、周期短、顺铂剂量低而且副作用小。在治疗肺癌方面,顺铂联合吉西他滨(gemcitabine)可作为治疗非小细胞肺癌的一线药物,联合培美曲塞(pemetrexed)在临床II期也有不错的治疗效果。最新的中国临床试验发现,这两种治疗非小细胞肺癌的方法都有一定的效果,但培美曲塞联合顺铂效果相对更好,同时安全性也更好。Vogelzang等在Ⅲ期临床研究治疗恶性胸膜间皮瘤中发现,顺铂联用培美曲塞,同时补充维生素B12和叶酸能明显提高存活率,减少顺铂引起的毒副作用。另外,顺铂联合放疗治疗宫颈癌也有很好的治疗效果。研究发现,DD(dose-dense)药物治疗方法,即采有低剂量顺铂与低剂量紫杉醇联合治疗可对抗癌症的复发。 卡铂的抗癌谱与顺铂类似,在研究卡铂和顺铂分别治疗非小细胞肺癌疗效的实验中发现,两者在存活率上没有发现显著的差别。单用卡铂对非小细胞肺癌治愈率达60%。卡铂联合依托泊苷(etoposide)与顺铂联合伊立替康(irinotecan)交替使用一周对治疗各个阶段的非小细胞肺癌均有较好疗效。另有研究发现,卡铂联合紫杉醇对非小细胞肺癌年长患者治疗安全有效。 奥沙利铂显著的临床优势在于单独或者与5-FU(5-fluorouracil)、亚叶酸联合应用治疗转移性结直肠癌。在顺铂等一些抗癌药物对结肠癌没有良好治愈率的情况下,从最初的I期临床试验成功后,世界上许多国家开始应用奥沙利铂治疗结肠癌。因为奥沙利铂单独给药,对很多癌症效果不显著,因而奥沙利铂多与其他药物联用。有临床研究发现奥沙利铂、顺铂、紫杉醇(paclitaxel)三者联用可以有效治疗卵巢癌,与5-FU、卡培他滨(capecitabine)联合用药能有效治疗结肠癌。辅助疗法在治疗III期结肠癌切除病人时,采用贝伐单抗(bevacizumab)辅助奥沙利铂治疗时,没有明显延长存活期,故该治疗方案效果不理想。奥沙利铂联合卡培他滨治疗高龄晚期贲门癌患者,改善症状快,不良反应患者可以耐受。 铂类抗癌药物因为存在剂量限制,多与其他药物联用。最近研究发现,奥沙利铂、顺铂、卡铂对细胞色素P450(cytochrome P450)几乎没有抑制作用,这也说明这几类药物与其他药物可以进行联用 随着分子靶向药物的问世,多种靶向药物已在临床上和铂类抗癌药物联合应用,并取得了不错的疗效。赫赛汀(herceptin)是重组DNA衍生的人源化单克隆抗体,选择性作用于HER-2蛋白,氟尿嘧啶和顺铂联合赫赛汀一线治疗晚期胃癌三药方案疗效优于氟尿嘧啶联合顺铂的两药方案。利妥昔单抗(rituximab)是针对CD20的人/鼠嵌合单抗,可用于治疗低度恶性淋巴瘤。地塞米松、大剂量阿糖胞苷、奥沙利铂联合或不联合利妥昔单抗用于治疗复发和难治性非霍奇金淋巴瘤。贝伐单抗为新型抗血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor,VEGF)的人源化单抗,单用卡铂对非小细胞肺癌治愈率达60%以上,联合贝伐单抗治疗非小细胞肺癌存活率明显增加。西妥昔单抗(cetuximab)是一种针对表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)的单克隆抗体,西妥昔单抗与EGFR结合能阻断肿瘤细胞信号传导,促进受体降解。分子靶向药物盐酸厄洛替尼片(tarceva)抗肿瘤的作用机制主要为抑制EGFR酪氨