医学免疫学—特异性免疫应答.pptVIP

Co stimulatory molecules in specific immune response CD40 CD40L 4-1BB(CD8) 4-1BBL ICOS B7RP-1 OX40 (CD4) OX40L CD95L CD95 (—) PD-1 PDL1/PDL2 (—) B7-1(CD80) CD28 B7-2(CD86) CTLA-4(CD152) (—) （+） LFA-1/ICAM-1 LFA-3 Adhesion LFA-1/ICAM-1 CD-2 T cell APC T细胞活化的信号转导 TCR-CD3复合物及辅助受体与蛋白酪氨酸激酶（PTK）相互作用启动T细胞的信号转导 TCR 识别抗原后，导致TCR与辅助受体（CD4，CD8）的构象发生改变，由分散状态存在的受体呈现出多聚现象。 活化胞内与信号转导有关的酶和信号转接蛋白，启动和转导T细胞活化的信号。 受体交联 (分子簇化，molecular clustering） Signal transduction T cell APC CD4/CD8 CD3 CD3与T细胞受体组成TCR / CD3复合物，在TCR信号转导过程中起关键作用。 CD3分子由γ,δ,ε,ζ和η五种链组成，胞浆区有免疫受体酪氨酸活化基序(Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motif, ITAM)的结构,是蛋白酪氨酸激酶的底物。 CD3γδ和ε链的ITAM与Src家族多种PTK结合。 CD3ζ的ITAM与ZAP-70 结合。 TCR/CD3 Recognition Signal transduction 免疫细胞的受体含有易被PTK作用而发生磷酸化的特定序列称为ITAM 由4个氨基酸残基YXXL/V为基本结构的序列。不同的免疫细胞，其YXXL/V以外的序列可以不同。 参与T细胞活化信号的转导。 免疫受体酪氨酸激活基序 (Immunoreceptor Tyrosine based Activation Motif, ITAM) 专一地催化酪氨酸残基磷酸化的一类激酶，底物为ITAM。 主要作用的区域为信号转导的起始和上游阶段，分受体型（跨 膜型）和非受体型（胞内型）两大类。 参与T细胞活化的PTK主要有4个家族： Src家族：Lck蛋白(p56lck)和 Fyn(p59 Fyn)等； Syk家族：主要为ZAP-70（zate chain-associated protein） Csk家族：主要为Csk； Jak家族：主要为Jak 蛋白酪氨酸激酶 (Protein Tyrosine Kinase, PTK） SH: 指Src同源的结构域（Src-homologous） 参与T细胞活化的PTK家族 SH3 SH2 SH1(催化结构域) Src Syk Csk Jak ZAP-70 (Zeta-chain-Associated Protein Kinase 70) 为Zeta链子伴生的蛋白激酶70 (70是分子量 kDa)，是酚基乙氨酸激酶(Syk)家庭成员。 ZAP-70通常表达于T淋巴细胞，是T细胞信号的启动的关键点。 适配蛋白（Adapter protein） 携带信号分子进入到特定细胞器。 可与其他蛋白分子的结合区域结合，如 Src家族的SH2和SH3等结构域。 LAT（linker of activation of T cells)，常与其他激酶的SH2结构域结合，在连接T细胞活化的上游活化分子与下游活化分子衔接上发挥重要的作用。 ITAM CD4+Ｔ细胞活化的信号转导途径 磷脂酶C（PLC γ1） Ras- MAPK激酶 钙-蛋白激酶C LAT Phosphorylates ITAM Activates ZAP70 Phosphorylates LAT （Adapter protein） Pho-Lck TCR活化信号胞内转导的主要途径 磷脂酶C途径 (phospholipase C-γ1,PLC-γ1) 钙-蛋白激酶C途径 Ras-MAP激酶途径 ZAP-70/LAT激活三条主要途径： 蛋白酪氨酸激酶Lck或Fyn活化 CD3ζ链ITAM磷酸化 基因转录，T细胞增殖，分化 磷脂酶C (PLC) γ链磷酸化 蛋白激酶C（ PKC） NF-κB活化 甘油二酯（DAG） 磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）水解 细胞内Ca2+浓度升高 NFAT活化 三磷酸肌醇（IP3） 钙调磷酸酶 AP-1活化 生长因子受体结合蛋白-2（Grb-2)活化 鸟苷酸置