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不对称交叉脱氢偶联反应研究进展 c-c键的形成是药物合成过程中的一个重要研究内容之一。c-c键的新反应和新变化显著提高了目标产品的合成效率，对现代药物分子合成的发展具有积极影响。反应条件和反应方法的改进是药物合成中资源和能源的高效化、操作的简化、环境友好化和产物的效率和选择性的重要研究内容。在这几种方法中，可以采用suki、tulea、hiyama和negiritic虚衔接反应是建立选择性碳-碳键最重要的方法。 在过去的50年中, 在众多化学家们的努力之下, 交叉偶联反应广泛应用于有机合成的各个方面, 对于从简单起始原料构建复杂化合物起到重要作用.因此, Richard Heck, Ei-ichi Negishi, Akira Suzuki因为他们在钯催化的偶联反应在有机合成中的卓越成就获得了2010年诺贝尔化学奖.经过几十年的发展, 通过偶联反应构建了众多化合物和分子骨架, 广泛地应用于有机合成及药物合成中.在当代有机化学中, 原子经济性和环境友好性是评价一个催化反应是否完美的重要标准, 然而很多高效的偶联反应并不符合这一标准.传统的偶联反应需要将底物预先官能化, 将其转化为卤化物或有机金属试剂.而大多数金属试剂在空气中不稳定, 需要无水无氧.而且, 有些有机金属试剂毒性较强, 而且还会产生副产物金属卤化物.为解决上述问题, 相对于传统的偶联反应, 过渡金属催化的碳-氢键活化/碳-碳键偶联避免了起始原料的预先官能化, 更加符合原子经济型和环境友好性, 近年来已引起多个行业的广泛关注. 相对于传统的偶联反应, 过渡金属催化的碳-氢键活化/碳-碳键偶联需要克服几下几方面的困难:首先, 在一个分子中, 可能存在多个碳-氢键, 其断裂能相近, 都可以进行碳-氢键活化/碳-碳键偶联, 因此选择性是碳-氢键活化/碳-碳键偶联需解决的最首要的问题;其次, 在已有的碳-氢键活化的报道中, 为了达到碳-氢键断裂的活化能, 反应一般温度较高, 这对于不对称反应中手性的引入及手性配体和中心离子的配位极为不利.因此, 在一个分子中控制碳-氢键在目标位置断裂是一项复杂的任务.近几十年来, 已有大量关于过渡金属催化的碳-氢键活化/碳-碳键偶联的报道, 而立体选择性的碳-氢键活化/碳-碳键偶联直到20世纪末期才陆续开始研究.从不对称合成方面看, 通过碳-氢键活化立体选择性催化碳-碳键偶联构建手性分子, 有两条主要路径 (Scheme 1) : (1) 通过碳-氢键活化, 亲核试剂对前手性中心进行亲核加成; (2) 通过对两个碳-氢键活化直接偶联构建手性碳原子中心或手性分子.在本综述中, 我们主要对第二种路径即通过不对称碳-氢键活化/交叉脱氢偶联进行概述. 2009年, Mc Gill大学的李朝军教授首先提出了交叉脱氢偶联反应 (CDC) 的概念 (Eq.1) , 即直接利用不同反应底物中的C—H键在氧化条件下进行交叉偶联反应形成C—C键, 反应过程中避免了反应底物的预先官能化, 是构建新的碳—碳键简洁、高效的合成路径, 原子利用率高、环境友好.反应中一般使用氧气、过氧化氢、有机氧化物、NBS等作为氧化剂.已有大量关于Cu, Fe, Pd等金属催化的交叉脱氢偶联反应的报道.而到目前为止, 金属催化的不对称交叉脱氢偶联反应的报道还比较少, 还需要进一步深入的研究. 1 cu-b型金属泊脱氢偶联 1.1 手性双唑啉-cuotc2体系的不对称交叉脱氢偶联及其不对称交叉反应机理 手性四氢异喹啉结构, 尤其是C1位取代的光学活性结构广泛存在于各种具有生物和药物活性的天然产物中.目前已有了大量关于此类结构的合成报道, 包括立体选择性的亲核加成、Friedel-Crafts反应、亚胺的不对称氢化等.而这些方法目前还存在着选择性不高、反应条件苛刻、操作复杂等缺陷, 因此发展一种简单、直接的合成方法十分必要.2004年, 李朝军等报道了铜催化的四氢异喹啉的不对称炔基化 (Eq.2) , 实现了在其C1位置引入手性基团.在不同的反应条件下, 对一系列手性配体[ (±) -2, 2apos;-双- (二苯膦基) -1, 1apos;-联萘 (BINAP) , (+) -1- (2-二苯基膦-1-萘) 异喹啉 (QUINAP) , 噁唑啉]和铜盐进行了筛选.铜 (I) 、铜 (II) 虽都可以有效地实现该反应, 铜 (I) 与铜 (II) 相比, 能够实现更高的立体选择性.最终选择Cu OTf作为催化剂, 苯基取代的Pybox作为手性配体.反应在50℃下进行, 并对反应的底物进行了扩展.炔烃上的取代基对反应的产率和ee值有较大影响, 芳基取代的炔烃产率和ee值较高, 而脂肪烃取代的炔烃ee值相对较低.在后续的报道中, 他们对该反应的机理进行了研究.研究发现, 手性配体与铜催化剂