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5-h信号传导与抑郁症发病机制研究进展 抑郁是由各种原因引起的一系列心理障碍和情绪障碍引起的。抑郁是一种不舒服的精神状态。有流行病学资料显示, 抑郁症具有高患病率、高自杀率、低治疗率等特点, 尤其在女性中高发。目前抑郁症已经成为世界第四大疾病, 但迄今为止抑郁症的病因学尚不清楚, 在抑郁症的遗传易感性研究中, 有研究证实抑郁症患者多伴有5-羟色胺 (5-hydroxytryptamine, 5-HT) 含量下降, 抑郁症及自杀行为的神经生物学基础主要是5-HT系统异常。另有大量研究表明, 第一信使的化学传递与心境障碍关系密切, 但在临床治疗中所见的结果仍有反复发作的现象, 提示抑郁症的病因与发病机制可能更为复杂。因此, 人们对抑郁症发病机制的研究逐渐由第一信使向第二信使发展, 特别是在5-HT系统相关细胞内信息传递过程中发挥重要作用的物质成为研究的重点。为了解5-HT系统与抑郁症发病的关系, 本研究对中枢5-HT信号传导与抑郁症研究进展综述如下。 15 g蛋白及受体结构 5-HT被合成、释放, 与特异性的5-HT受体结合后, 穿过细胞膜, 再通过第二信使, 例如环磷酸腺苷 (cyclic AMP, cAMP) 、环磷酸鸟苷 (cyclic guanosine monophosphate, cGMP) 、1, 4, 5-三磷酸肌醇 (inosositol l, 4, 5-trisphosphate, IP3) 、Ca2+等的偶联, 可激活某一特定类型通道的许多通道或多种离子通道, 产生信号的级联放大作用, 从而产生神经生物学效应。在5-HT相关信号传导通路上, G蛋白发挥重要作用。 在5-HT受体的7种亚型中, 仅5-HT3受体与配体门控通道离子通道偶联, 其余6种均与G蛋白偶联。5-HT与受体的传递方式主要有以下2种: (1) 刺激性G蛋白 (stimulatory G protein, Gs) 和抑制性G蛋白 (inhibition G protein, Gi) 分别激活、抑制腺苷酸环化酶 (adenylate cyclase, AC) , 通过“受体-G蛋白-AC-cAMP”途径转导信号, 在cAMP系统中起作用; (2) 磷酸酶C型G蛋白 (phospholipase C G protein, Gp) 、促进和抑制磷脂酰肌醇 (phosphatidylinositol, PI) 的水解, 经“受体-G蛋白-磷酸脂肪酶C (phospholipase C, PLC) -蛋白激酶C (protein kinase C, PKC) 或离子通道”途径转导信号, 在PI系统中发挥作用。同时, AC、PKC是G蛋白偶联信号转导途径中重要的酶, AC在cAMP系统中起作用, 能够将三磷酸腺苷 (adenosine triphosphate, ATP) 转为第二信使cAMP, PKC是PI系统的关键成分和主要调节酶, 能够刺激钙离子信号通路的反应, 并通过影响不同受体介导的信号通路来调节第二信使的作用, 因此近来有关AC、PKC功能的异常对临床疾病的影响也引起更多的关注。 2 药物疗效靶点 在5-HT相关信号传导通路上, 早期研究较多的是有关G蛋白基因多态性的研究, 其中与心境障碍关系密切的有G蛋白的OIf亚基和GNβ3亚基, 特别是GNβ3 825C/T多态性被认为是药物疗效的靶点。有研究表明, GNβ3基因位点825C/T与重型抑郁症患者的发病以及自残行为有关, 但也有研究认为825C/T与抑郁症无明显关联, 这些结果的不一致可能与研究样本量较小有关, 所以进一步探讨825C/T与抑郁症的关系具有重要意义。Schreiber等研究表明, G-β信号为抗抑郁治疗靶点, 并作为抑郁症的重要标记。 3 就业人员的免疫抑郁作用 AC是G蛋白偶联信号转导途径中一个重要的酶, 它能够将ATP转为第二信使cAMP, cAMP再激活蛋白激酶A (protein kinase A, PKA) , PKA将许多蛋白磷酸化并调节其活性。受5-HT和去甲肾上腺 (norepinephrine, NE) 调控的cAMP通路可介导抗抑郁药的作用。洛利普兰能激活AC-cAMP-PKA通路, 在大鼠和小鼠的多种行为检测中表现出抗抑郁活性。也有研究表明, 自杀死亡的抑郁症患者分布于脑细胞膜脂质筏区的Gsα亚基增加, 使激活AC的能力降低。自杀死亡的抑郁症患者前额叶皮层和海马Rap-1、Epac表达下降 , 其中Rap-1是神经保护和突触可塑性的重要分子, 它的激活需要PKA, 或由cAMP经Epac激活。上述研究结果显示了抑郁症中cAMP通路功能下调, 调节cAMP浓度的AC在此通路系统中起着至关重要的作用, 研究上述物质及各环节在抑郁症患者部分脑区的改变及其对抗