病理生理学细胞信号转导异常与疾病讲稿带习题答案.docxVIP

第十章 细胞信号转导异常与疾病 第十章　细胞信号转导异常与疾病 1.掌握　细胞信号转导的概念；细胞信号转导的基本过程；常见的细胞信号转导通路；细胞信号转导异常的机制。 2.熟悉　细胞信号转导的调节；细胞信号转导异常与疾病的关系。 3.了解　细胞信号转导调控。 第一节　细胞信号转导的概述 细胞信号转导是指细胞通过位于细胞膜或细胞内的受体，接受胞外细胞信号，经复杂的细胞内信号转导，进而调节胞内蛋白质的活性或基因表达，使细胞发生相应生物学效应的过程。细胞信号转导系统由细胞信号、受体或其类似物、细胞内信号转导通路、细胞内的效应器组成。 一、细胞信号转导的过程 （一）细胞信号种类 1.物理信号　包括各种射线、光信号、电信号、机械信号等。 2.化学信号（又称配体）　包括可溶性化学分子（如激素、神经递质、神经肽、细胞因子、局部化学介质等）、气体分子、细胞外基质成分和与质膜结合的分子。化学信号的作用方式有内分泌、旁分泌、自分泌及内在分泌等。 （二）细胞信号的接受和转导 1.受体　是指细胞膜或细胞内一些能与细胞外信号分子相互作用的分子。分为膜受体和核受体。 （1）膜受体　分为离子通道型受体、G蛋白耦联受体、具有酶活性的受体（如受体酪氨酸蛋白激酶、非受体型酪氨酸蛋白激酶连接的受体，丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶型受体，鸟苷酸环化酶受体）。 （2）核受体　位于胞浆或核内的受体，其本质是一类配体依赖性的转录因子。核受体与脂溶性的配体结合后，主要通过调节靶基因的表达产生生物学效应。主要有糖皮质激素受体、性激素受体、甲状腺受体、孤儿受体等。 2.细胞信号转导的基本过程　其基本过程包括细胞对信号的接收、细胞内信号转导通路的激活、细胞内信号的传递、生物学效应的产生。 （三）常见的细胞信号转导通路 1.G蛋白耦联受体介导的信号转导途径　G蛋白耦联受体（GPCR）为7次跨膜蛋白，受体本身不具备通道结构，也无酶活性，它是通过与脂质双层中以及膜内侧存在的包括G蛋白等一系列信号蛋白质分子之间级联式的复杂的相互作用来完成信号跨膜转导的。G蛋白是可与鸟嘌呤核苷酸可逆性结合的蛋白质家族。由α、β、γ三个亚基组成，当α亚基与GDP结合时处于关闭状态，与GTP结合时处于开启状态。α亚基具有GTP酶活性，能催化所结合的ATP水解，恢复无活性的三聚体状态。Gα亚基可分为Gs、Gi、Gq/11、G12/13四个亚家族。通过Gs蛋白可激活腺苷酸环化酶（AC），引发cAMP-PKA途径，引起多种蛋白磷酸化，调节细胞功能。通过Gi蛋白抑制AC活性，导致cAMP水平降低，导致与Gs相反的效应。通过Gq蛋白，激活磷脂酶C（PLCβ），产生双信使DAG和IP3，IP3调节胞内钙的释放，钙作为第二信使启动多种细胞反应；DAG与钙能协调活化蛋白激酶C（PKC），促进相应基因表达和细胞增殖。通过激活其他途径如激活PLA2、激活PLD、PI-3K-PKB通路，产生广泛的生物学效应。 2.受体酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导途径　由50余种受体组成的超家族，其共同特点是为单次跨膜蛋白，受体本身具有酪氨酸蛋白激酶（PTK）的活性。胞外区是结合配体结构域，配体是可溶性或膜结合的多肽或蛋白类激素，包括胰岛素和多种生长因子（如EGF、PDGF、FGF）。胞内段是酪氨酸蛋白激酶的催化部位，并具有自磷酸化位点。配体在胞外与受体结合并引起构象变化，导致受体二聚化形成同源或异源二聚体，在二聚体内彼此相互磷酸化胞内段酪氨酸残基，激活受体本身的酪氨酸蛋白激酶活性。配体和受体结合后引起的细胞信号转导途径有：① 激活PLC-DAG-PKC和IP3-Ca2+通路；② 激活Ras-Raf-MEK-ERK通路；③ 激活PI-3K-PKB/AKT通路，从而引发相应的生物学效应。 3.非受体型酪氨酸蛋白激酶介导的信号途径 （1）其共同特征是膜受体本身无PTK活性，但胞内区含有与胞内PTK结合的位点。 （2）其配体主要有激素和细胞因子，主要参免疫、造血和生长调节。 （3）JAK-STAT信号转导途径的过程：配体与受体结合导致受体二聚化；二聚化受体激活JAK；JAK将STAT磷酸化；STAT形成二聚体，暴露入核信号，进入核内，调节基因表达。 4.核受体介导的信号转导途径 （1）糖皮质激素受体　位于胞质，与热休克蛋白（HSP）结合存在，处于非活化状态。与配体结合使HSP与受体解离，激活的受体二聚化并移入核内，与DNA上的激素反应原件（HRE）相结合或其他转录因子相互作用，增强或抑制基因的转录。 （2）甲状腺激素受体　位于核内，不与HSP结合存在，多以二聚体的形式与DNA或其他蛋白质结合，配体入核与受体结合后，激活受体并与HRE调节基因转录。 二、细胞信号转导的调节 1.信号调节　很多因素都可作为细胞信号引起一定细胞的信号转导系统激活，从而调节细胞结构和功能