电子科大细胞生物学第八章细胞信号转导.pptVIP

本文档共157页；当前第94页；编辑于星期三\6点16分 本文档共157页；当前第95页；编辑于星期三\6点16分 活化的RTK可与细胞溶质中带有SH2结构域的多种结合蛋白或信号蛋白结合： PTK上述两类结合蛋白均具有高度保守而无催化活性的SH2和SH3结构域，这两种结构域由于最先在Src蛋白中发现，故称为Src同源区（Src homolog region2 and 3）。 一类为生长因子结合蛋白-2（Grb2）； 另一类为信号通路中相关的酶： 如：磷脂酶C GTP活化蛋白（GAP） 蛋白磷酸酯酶（SyP） Src类非受体酪氨酸蛋白激酶等） 本文档共157页；当前第96页；编辑于星期三\6点16分 SH2选择性结合磷酸化的酪氨酸残基。 GRF只有SH3，而没有SH2，因此，不能直接与受体结合。 SH3选择性结合不同位点的富含Pro序列。 接头蛋白Grb2具有SH2 和SH3，因此，配体激活受体后，接头蛋白通过SH2与受体的Tyr-p结合，再通过SH3与GRF结合，GRF与膜上Ras接触，从而活化Ras。 本文档共157页；当前第97页；编辑于星期三\6点16分 接头蛋白Grb2具有SH2 和SH3结构域。 SH2和SH3这两种结构域高度保守，无催化活性。由于这两种结构域最先发现在Src蛋白（为一种非受体酪氨酸蛋白激酶）中，故称为Src同源区（Src homolog region2 and 3， SH2 or SH3 ）。 接头蛋白通过SH2与细胞膜上磷酸化的受体酪氨酸蛋白激酶的Tyr-p结合，再通过SH3与GRF结合，GRF与膜上Ras接触，从而活化Ras。 本文档共157页；当前第98页；编辑于星期三\6点16分 SH2选择性结合细胞膜上活化的受体酪氨酸蛋白激酶的磷酸化酪氨酸残基。 GRF（鸟苷酸释放因子）只有SH3，而没有SH2，因此，不能直接与受体结合。 SH3选择性结合不同位点的富含Pro序列。 生长因子结合蛋白-2（Grb2）： Grb2的作用是偶联活化受体与其他信号分子，参与信号转导复合体的构成。 故称接头蛋白。 本文档共157页；当前第99页；编辑于星期三\6点16分 细胞内，Ras与质膜下的几个蛋白形成复合物而存在。其一是生长因子结合蛋白（Grb2）。Grb2含有SH2和SH3两类结构域，SH2与受体酪氨酸蛋白激酶（ RPTKs）结合，而SH3与鸟苷酸释放因子（GRFs，又称GEFs）结合 [SOS（son of sevenless）属于GRFs蛋白] ，因而Grb2又称为“接头蛋白”。Ras可在GRFs作用下释放GDP，结合GTP，从而被激活，但只有较弱的水解GTP能力；而在GTP酶激活蛋白（GAPs）的催化加速下，活化态Ras迅速水解GTP，从而结束其功能状态。因此，对Ras来讲， GRFs与GAPs分别起启动和终止其活性的作用。很可能RPTK、Grb2、SOS、Ras甚至Raf都在膜下形成复合体相互作用。 本文档共157页；当前第100页；编辑于星期三\6点16分 活化的Ras与Raf的N端结构域结合并使其磷酸化，Raf 是Ser/Thr蛋白激酶（又称MAPKKK ，即MAPKK激酶）， MAPKKK经磷酸化被活化后可使MAPKK（MAPK激酶或MEK）磷酸化而被激活（使该酶的Ser/Thr及Tyr磷酸化），进而使MAPK（有丝分裂原激酶，亦称ERKs）磷酸化而活化。 注：MAP称为有丝分裂原 本文档共157页；当前第101页；编辑于星期三\6点16分 活化后的MAPK可通过两种途径将转录因子（如cMyc、cJun、cFos等）磷酸化：一种是进入细胞核直接使TF磷酸化，另一是通过与Rsk作用，使Rsk磷酸化（ Rsk是一种Ser/Thr蛋白激酶），后者再使TF磷酸化。MAPK或磷酸化的TF进入核内调节与生长有关的基因转录。其中一个首先被激活的基因产物可能是MAPK磷酸酶（MAP1）。 MAP1又可反馈作用于MAPK，使MAPK脱磷酸失活，减弱其信号途径产生的反应。实际上通路中每个组分其本身、其调控者或效应者都是多个，从而组成一个十分庞杂的信号网络。 本文档共157页；当前第102页；编辑于星期三\6点16分 ? RTK- Ras信号通路 配体→受体（RTK） →受体二聚化（同源或异源）→受体的自磷酸化→激活RTK→ Grb2 → 鸟苷酸释放因子（GRFs，又称GEFs）→Ras→Raf （MAPKKK）→MAPKK→MAPK →进入细胞核→其它激酶或基因调控蛋白（转录因子）磷酸化修钸→基因转录 本文档共