乙型肝炎治疗核苷类似物.pptVIP

齐多夫定肌病与替比夫定肌病的比较 齐多夫定肌病 替比夫定肌病 CK升高率 81% 72% 3-4级CK升高率 不详 7.5%～12.9% 肌病发生率 5.4%～17% 0.3%～0.88% 性别 男性多于女性 男性多于女性 年龄 见于各年龄组 青年人多发 发生时间 多发生于服药半年以后 多发生于服药半年以后 相关因素 剂量、治疗时间、个体差异 与干扰素联合可能有关 本文档共47页；当前第30页；编辑于星期一\12点46分 肌病的发生机制 替比夫定相关性肌病的发生机制目前研究较少，尽管其体外试验未发现线粒体毒性，但并不能排除替比夫定用于临床后可能出现的线粒体毒性 近来，美国的研究者已经怀疑到替比夫定导致肌病可能与其线粒体毒性有关 Hepatology. 46(Suppl. 1) ,2007. 655. 25 本文档共47页；当前第31页；编辑于星期一\12点46分 在替比夫定治疗前应注意询问患者有无肌病史或其他可能导致CK升高的疾病，有无需要治疗的严重高脂血症等病史，如有以上病史者最好不要选择替比夫定治疗 治疗期间应注意避免与其他有可能导致肌病的药物合用 肌病的防治 26 本文档共47页；当前第32页；编辑于星期一\12点46分 替比夫定治疗期间应监测CK，但CK升高绝大多数是良性经过，可以自行恢复 若发现CK升高至正常值上限5倍以上应加强监测，并注意患者的肌肉症状 若CK升高至正常值上限5倍以上、并同时伴有肌痛者 或没有肌肉症状但CK持续升高至正常值上限5倍以上3个月不能恢复或进行性升高者 立即停用替比夫定，改用或暂时换用其他有效的抗病毒药物治疗 肌病的防治 27 本文档共47页；当前第33页；编辑于星期一\12点46分 乙型肝炎治疗核苷类似物 本文档共47页；当前第1页；编辑于星期一\12点46分 前言 虽然这些药物获批的程序是非常严格的，但某些发生率很低或者在长期用药时发生的不良反应仍有可能被临床试验疏漏或忽视 这些不良反应仍值得关注的，因为大多数乙肝患者需要几年的长期治疗，有些甚至要终生治疗 2 本文档共47页；当前第2页；编辑于星期一\12点46分 本文档共47页；当前第3页；编辑于星期一\12点46分 核苷(酸)类似物与DNA聚合酶 HBV的复制过程是在HBV DNA聚合酶的作用下，将4种脱氧单核苷酸作为“底物”，以病毒cccDNA为模板，复制出新的HBV DNA 核苷(酸)类似物的药理作用：“假扮”成HBV DNA复制的底物，在HBV复制过程中，竞争性地“掺合”到病毒DNA链中，阻止病毒DNA链继续延长，从而达到抑制病毒DNA聚合酶，降低血清HBV DNA水平的目的 这些药物在抑制病毒DNA聚合酶的同时，对人类的DNA复制也可能产生影响 3 本文档共47页；当前第4页；编辑于星期一\12点46分 核苷(酸)类似物与DNA聚合酶 人类真核细胞的DNA聚合酶有5种，分别是：α、β、γ、δ和ε DNA聚合酶α、β、δ和ε都定位于细胞核内,参与细胞DNA的复制和修复 DNA聚合酶γ是惟一存在于线粒体中并参与线粒体复制的聚合酶，也被称为线粒体DNA (mtDNA)聚合酶，它的损伤可能导致线粒体疾病 4 本文档共47页；当前第5页；编辑于星期一\12点46分 核苷(酸)类似物与DNA聚合酶 最典型线粒体中毒的事件： 上个世纪90年代初期的氟碘阿糖脲苷(FIAU) 临床试验中， 15例用氟碘阿糖脲苷治疗的患者在治疗9～13周时发生了乳酸酸中毒、肝衰竭、胰腺炎、肌病为主要表现的线粒体中毒综合征，5例死于肝衰竭 临床试验被中止 N Engl J Med. 1995. 333(17): 1099-1105. 5 本文档共47页；当前第6页；编辑于星期一\12点46分 核苷(酸)类似物与DNA聚合酶 所幸的是，目前上市的核苷(酸)类似物仅对人类DNA聚合酶β和γ有微弱的影响，而在人体细胞DNA合成中起主要作用的是聚合酶α和δ，一般不会影响人类细胞DNA的复制和修复 但是，由于乙型肝炎治疗的长期性，这些药物仍有可能对人细胞DNA聚合酶γ产生一定的毒性作用 Hepatology. 2009. 49(5 Suppl): S185-95 6 本文档共47页；当前第7页；编辑于星期一\12点46分 核苷(酸)类似物的线粒体损伤机制 7 本文档共47页；当前第8页；编辑于星期一\12点46分 高浓度核苷(酸)类似物对mtDNA的作用 Hepatology, 2009,49(5 Suppl):S185-95. 本文档共47页；当前第9页；编辑于星期一\12点46分 本文档共47页；当前第10页；编辑于星期一\12点46分 线粒体的分布与线粒体病 人的细胞中有几百乃至几千个线粒体，平均每个细胞里有300-400个线粒体