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一致性评价固体制剂体外溶出曲线的相似性方法 口服固体制剂后，药物的吸收取决于药物在制剂中的溶解以及对胃的渗透。由于药物的溶出对吸收具有重要影响,因此药物体外溶出度试验可能会与体内行为具有一定关联。对于仿制药而言,与原研制剂体外溶出曲线具有相似性,虽然不能完全证明与原研制剂具有相同的生物等效性,但却可以大大提高生物等效性试验(BE试验)的成功率,而体外溶出曲线不相似,BE试验的失败率将大大提高。目前国外已有相关指导原则用于溶出曲线试验的指导。本文主要对美、日有关仿制药指导原则中溶出曲线相似性方法内容进行介绍,希望通过对两者的解读,能为我国仿制药质量一致性评价固体口服制剂体外评价方法提供借鉴。 1 美国溶解曲线的相似性确定方法 FDA在1997年发布的普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则中,采用非模型依赖法和模型依赖法进行溶出曲线的比较。 1.1 差异因子法tf 差异因子(f1)和相似因子(f2)是一种简单的模型非依赖方法用于溶出曲线的比较{A simple model in-dependent approach uses a difference factor(f1)and a similarity factor(f2)to compare dissolution profiles}。差异因子(f1)法是计算两条溶出曲线在每一时间点差异,是衡量两条曲线相对偏差的参数,计算公式如下: 其中n为取样时间点个数,Rt为参比制剂(或变更前产品)在t时刻的溶出度值,Tt为试验批次(变更后样品)在t时刻的溶出度值。 相似因子(f2)是衡量两条溶出曲线相似度的参数,计算公式如下: 其中n为取样时间点个数,Rt为参比制剂(或变更前产品,后面统称为参比制剂)在t时刻的溶出度值,Tt为试验批次(变更后样品)在t时刻的溶出度值。 1.1.1 不同因素的应用条件和相似因素 1.1.2 对相似性的评估 1.2 参比制剂间溶出曲线的计算 早已有一些拟合溶出度曲线的数学模型的报道。采用这些模型比较溶出度曲线,建议采取以下步骤:(1)选择最适当的模型比较溶出度曲线相似性。建议采用的模型不多于三个参数(如线性模型、二次模型、对数模型、概率模型和威布尔模型)。(2)根据各样品的溶出数据绘制溶出曲线并采用最合适的模型拟合。(3)根据参比制剂拟合模型的参数变异性,设定相似区间。(4)计算受试和参比制剂拟合模型参数的MSD。(5)确定受试与参比制剂间溶出差异的90%置信区间。(6)比较置信区间与相似性限度。如果置信区间落在相似性限度内,可认为受试与参比制剂具有相似的溶出曲线。(If the confidence region is within the limits of the similarity region,the test batch is considered to have a similar dissolution profile to the reference batch。) 2 溶出曲线的关内容 日本《仿制药生物等效性试验指导原则》中试验制剂与参比制剂要比较四种不同溶出介质下的溶出曲线相似性。对于药物在四种溶出介质中的溶出量是有一定要求的,通常在规定的时间内,四种溶出介质中参比制剂至少在其中一个溶出介质的平均溶出量(12片/粒)达85%以上。 试验制剂与参比制剂溶出曲线相似性是采用两种非模型依赖法—直接比较法和相似因子(f2)法进行判定的。日本普通口服固体制剂与口服缓释制剂的比较方法是不同的,本文只介绍普通口服固体制剂比较法相关内容,详见如下: 无论采用哪种判定方法,溶出曲线只要满足于下列任何一个判定要求,都被认为具有相似性。 2.1 参比制剂在15分钟以内平均溶出量达85%以上时,试验制剂在15分钟以内平均溶出量也达85%以上;或15分钟时,试验制剂与参比制剂(以下简称“两者”)平均溶出量的差在±15%范围内。 2.2 参比制剂在15~30分钟平均溶出量达85%以上时,选取参比制剂平均溶出量分别为60%和85%附近的两个时间点,两者平均溶出量的差均在±15%范围内;或f2因子大于42。 2.3 参比制剂在30分钟内平均溶出量未达85%时,只要满足以下任何一个条件,仍可判定溶出曲线相似。 2.3.1 参比制剂的平均溶出量在规定时间(药物溶出量达到85%的时间,如果达不到85%,酸性介质最长不超过2小时,其它介质不超过6小时)内达85%以上时,选取参比制剂平均溶出量分别为40%和85%附近的两个时间点,两者平均溶出量的差均在±15%范围内;或f2因子大于42。 2.3.2 参比制剂平均溶出量在规定时间内达50%以上但未达85%时,选取参比制剂最终时间点和溶出量1/2所对应的时间点,两者平均溶出量的差均在±12%范围内;或f2因子大于46。 2.3