基于生物电子等排原理的药物设计演示.pptVIP

例3：吩噻嗪类抗精神失常药氯丙嗪（chlorpromazine）杂环中的-S-和-N-被其电子等排体-CH2CH2-和=C=取代，导致了抗抑郁药丙咪嗪（imipramine）和阿咪替林（amitriptyline）的发现和发展。7-员环进一步修饰，-CH2-被电子等排体-O-取代，产生了精神病治疗药物多塞平（doxepin）。 氯丙嗪 丙咪嗪 阿米替林 多塞平 本文档共78页；当前第31页；编辑于星期二\12点20分 3、芳杂环中-CH=CH-被其电子等排体-S-或-O-取代在新药设计中十分常见，且成功率极高。 例：磺胺吡啶（sulfapyridine）中的杂环以这种方式取代生成了疗效更高的磺胺噻唑（sulfathiazole ）、磺胺异恶唑（sulphafurazole）和磺胺甲基噻唑（sulphamethizole）等。 磺胺吡啶 磺胺噻唑 磺胺异恶唑 磺胺甲基噻唑 本文档共78页；当前第32页；编辑于星期二\12点20分 三、三价原子或基团的交换 1、芳环中的-CH=被-N=取代是经典的电子等排体理论最成功的应用之一 例1：强效抗组胺药新安替根就是由安替根中的苯环被吡啶环代替衍化而来的。吡啶环的缺π电子使氮的电子对能够与水分子形成氢键，该亲水性的增加使生物活性显著提高。 安体根 新安体根 本文档共78页；当前第33页；编辑于星期二\12点20分 新安体根中的吡啶氨基-N=被电子等排体-CH=取代，生成了氯苯那敏（扑尔敏），作用强，持续时间短，相对消除了抗组胺药的催眠副作用。吡啶和对氯苯基取代基对-CH=的电性效应，使有利于与生物受体相互作用的药物分子中正电中心的形成。 氯苯那敏 新安体根 本文档共78页；当前第34页；编辑于星期二\12点20分 2、苯环被吡啶环取代也有效地改善了三环类抗组胺药和安定镇静药的活性 例如：1-氮杂异丙嗪（isothiopendyl）和1-氮杂丙嗪（prothipendyl）与其相应的母体药物相比，其催眠和锥体外系副作用都大大地降低。 1-氮杂异丙嗪 1-氮杂丙嗪 本文档共78页；当前第35页；编辑于星期二\12点20分 3、-N=被其电子等排体-CH=的环取代，以及相继变成=C=的修饰，也发现了各种有用的药物。 这在抗精神病药物泰尔登（chlorprothixene）、阿咪替林（amitryptyline）和抗炎药硫印酸（sulindac ）的发展过程中可以证明。 泰尔登 阿米替林 硫印酸 本文档共78页；当前第36页；编辑于星期二\12点20分 4、咪唑环电子等排体修饰 在组胺H2拮抗剂的研究中也进行了广泛的咪唑环电子等排体修饰，产生了西咪替丁的噻唑环类似物尼扎替丁（nizatidine），疗效较西咪替丁强5~17倍，口服持续时间长达8小时以上，生物利用度高达90%~100%。以后又发展了呋喃类衍生物雷尼替丁（ranitidine），疗效与尼扎替丁相当。 西咪替丁 尼扎替丁 雷尼替丁 本文档共78页；当前第37页；编辑于星期二\12点20分 第三节  非经典的生物电子等排体在新药设计中的应用 一、基 团 反 转 二、环系的打开与关闭 三、具有相似极性的基团 本文档共78页；当前第38页；编辑于星期二\12点20分 一、基 团 反 转 例1：镇痛药二甲基哌替啶（trimeperidine）是一个哌啶醇的丙酸酯，而哌替啶则是一个哌啶酸的乙酯（pethidine），二者有着一个酯基反转的关系。 二甲基哌替啶 哌替啶 本文档共78页；当前第39页；编辑于星期二\12点20分 例2：一般认为利多卡因代表着可卡因和其局部麻醉药分子修饰进程中的一个里程碑。可以看出普鲁卡因酰胺（procainamide）和利多卡因（lidocaine）之间的结构关系就是通过酰胺基团的反转。 利多卡因 普鲁卡因酰胺 本文档共78页；当前第40页；编辑于星期二\12点20分 这是在研究一种吲哚生物碱格拉明（gramine）过程中发现其有局麻活性，在格拉明的合成衍生物的关环合成中，发现中间体也有活性，从制备的一系列类似物中，才发现利多卡因为一个最理想的局麻药物。 格拉明 格拉明的合成衍生物 中间体 利多卡因 本文档共78页；当前第41页；编辑于星期二\12点20分 二、环系的打开与关闭 例1：磺胺类口服降血糖药的发现是直接来源于临床观察。 1942年，一个磺胺噻唑的衍生物（异丙磺胺噻唑）被专门用于治疗伤寒，但却发现使血糖降到了一个致命的水平，直到1955年，在这个发现的基础上，该化合物才用于治疗糖尿病。 异丙磺胺噻唑 本文档共78页；当前第42页；编辑于星期二\12点20分 后经噻唑环开