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单克隆抗体药物在人类肿瘤治疗中的应用 肿瘤目标处理是指对各种“先进导航技术”下的药物、辐射等药物或材料或能量进行直接影响肿瘤组织，以达到精确有效地消灭肿瘤的目的。肿瘤靶向治疗主要包括现代放射治疗技术、靶向热疗技术、肿瘤分子靶向治疗等手段。肿瘤靶向治疗将治疗作用或药物效应尽量限定在特定的靶细胞、组织或器官内,而不影响正常细胞、组织或器官功能,从而能够提高疗效、减少毒副作用。 自1997年第一个分子靶向药物利妥昔单抗(商品名:美罗华)上市以来,针对不同分子靶点的药物不断出现,各种靶向治疗药物通过不同的作用机制抑制恶性肿瘤细胞的生长。在肿瘤治疗的靶点上,针对表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)和血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的临床研究成果不菲,单克隆抗体(monoclonal antibodyies,MAbs)与酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase,TKI)类的多种靶向治疗药物已相继进入了临床应用。由于肿瘤细胞致病过程及分子靶点不同,靶向治疗的疗效差异也很大,与化疗药物联合应用有效率可达到45%～95%。 1 抑制剂制备的mabs 肿瘤靶向药物治疗的基本要求是药物在肿瘤部位有相对高的浓度,并能存留较长的时间,对肿瘤靶细胞有较强的杀伤活性。靶向治疗药物须兼有体内分布的特异性与对靶细胞作用的特异性。由于MAbs对相应的抗原具有高度的特异性,可以针对特定的分子靶点,制备与之特异性结合的MAbs。抗肿瘤MAbs药物一般包括两类:一是抗肿瘤单克隆抗体,包括抗体及片段;二是抗肿瘤单抗耦联物,或称免疫耦联物。近年美国食品药物管理局(FDA)已连续批准6个单克隆抗体药物上市,从而成为了临床医学领域的重大突破点。 1.1 非霍奇金肿瘤的分离和鉴定 是第一个获准用于治疗人类肿瘤的单克隆抗体药物,于1997年获美国FDA批准应用于治疗CD20阳性的B细胞淋巴瘤。利妥昔单抗为针对B细胞CD20抗原研制的高纯MAbs,部分可变区为鼠源,其他部分和稳定区为人源,进入人体后,利妥昔单抗(美罗华)和CD20特异性结合导致B细胞溶解,从而抑制B细胞增值,诱导B细胞凋亡和提高肿瘤对化疗的敏感性。非霍奇金淋巴瘤是一组起源于淋巴组织的恶性肿瘤,大多数非霍奇金淋巴瘤起源于B淋巴细胞,95%以上的B细胞非霍奇金淋巴瘤表达CD20抗原。利妥昔单抗单药治疗复发滤泡性非霍奇金淋巴瘤总有效率可达48%,利妥昔单抗联合CHOP治疗CD20阳性的侵袭性淋巴瘤患者有效率可达到75%。利妥昔单抗的主要副反应是与输注相关的综合征,血液学毒性发生在少数患者。 1.2 曲妥珠单抗联合化疗药物 为一种重组DNA人源化IgG单克隆抗体,于1999年经过美国FDA的批准上市,是第一个针对Her-2阳性乳腺癌的、以癌基因为靶点的治疗药物。曲妥珠单抗和Her-2调控的细胞蛋白质结合,通过内吞噬作用而离开细胞膜进入细胞内,从而使肿瘤细胞受到抑制而达到细胞静止状态。大约有25%的患者Her-2蛋白质过度表达。研究表明,曲妥珠单抗治疗乳腺癌的有效率为21%左右,曲妥珠单抗与环磷酰胺、阿霉素、紫杉醇等化疗药物联合应用,能够提高有效率和生存率。曲妥珠单抗和去甲长春花碱、紫杉醇、多西紫杉醇等联合应用具有明显的协同作用,突然停用曲妥珠单抗会导致肿瘤快速增长。曲妥珠单抗严重的不良反应是心功能不全,其主要表现为无症状的左心室射血分数下降,其他不良反应还有恶心、脱发、中性粒细胞缺乏症以及头痛等,最严重的是全身水肿和中性粒细胞缺乏性败血症。 1.3 西妥杂单抗与放疗的联合应用研究 是免疫球蛋白IgG1的人源化嵌合MAbs,可以与EGFR的内源性配体表皮生长因子(endothelial growth factor,EGF)、转化生长因子(transforming growth factor-α,TGFα)竞争性地和EGFR胞外配体区结合,从而抑制EGFR的自身磷酸化,阻断下游信号转导通路,抑制生长因子激活细胞有丝分裂信号的下传,抑制肿瘤细胞的增殖,另外,西妥昔单抗与EGFR结合后还可引起受体的二聚化、内化及受体的下调。西妥昔单抗与抗肿瘤药物联合应用具有协同作用,可以增强细胞毒药物抗肿瘤活性并可恢复耐药细胞的敏感性,可促进放疗诱导的肿瘤细胞凋亡,阻止肿瘤细胞放射损伤的修复以及抑制肿瘤新生血管的生成,对放疗有增敏作用。临床研究表明西妥昔单抗对结肠癌和头颈部肿瘤治疗有效。西妥昔单抗联合化疗一线治疗EGFR阳性的转移性结肠癌有效率可达72%。西妥昔单抗无论是与放疗还是化疗联合时,通常不会增加放疗或化疗的毒性,对化疗药物的药代动力学无明显影响。其单抗相关的毒副作用主要是痤疮样皮疹、斑丘疹、脂溢性皮炎及过