分子靶向治疗药物利妥昔单抗和帕尼单抗和乳腺癌治疗进展.docxVIP

分子靶向治疗药物利妥昔单抗和帕尼单抗和乳腺癌治疗进展 以细胞信号传递过程中的各种生物酶、受体和基因为目标点，选择有效的抗癫痫药物，并通过“翻译研究”转化为临床应用的分子靶点治疗。现在是肿瘤治疗的热点。1997年美国FDA批准首个单克隆抗体药物利妥昔单抗用于治疗NHL,揭开了肿瘤分子靶向药物治疗时代的序幕。目前已有近20种分子靶向药物获批上市(详见表1),在研药物更是多达100余种。这些药物大致可分为两大类:一类为大分子单克隆抗体,靶点为细胞膜分化相关抗原或细胞信号传导分子;另一类为小分子化合物,靶点为酪氨酸激酶或其它细胞代谢途径的关键酶。 1 egfr-tki的应用 表皮生长因子(epidermal growth factor,EGF),血管内皮生长因子(vascular endothelial growth fac-tor,VEGF)与肿瘤细胞的增殖、生长、浸润、转移等关系密切,针对这两个靶点已经设计研发出多种获FDA批准的分子靶向药物。 EGFR是表皮生长因子基因(erb B)家族的一员包含erb B 1~4四个成员。EGFR在多种上皮性肿瘤中存在异常活化和/或变异。EGFR与VEGF、cyclin D、MMP’s、bcl-2、BAX、RAS等相互影响,通过作用于细胞信号传导、细胞增殖、凋亡调控以及血管生成而对肿瘤的发生和增殖起作用。抗EGFR分子靶向药物包含大分子单克隆抗体以及小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)两大类。 曲妥珠单抗是靶向erb B 2(Her-2)的人源化嵌合型单抗,它的问世使Her-2过度表达乳腺癌患者的生存率首次出现了显著性改善。1998年美国FDA批准联合紫杉醇用于乳腺癌的解救治疗。西妥昔单抗是EGFR抑制剂,2004年美国FDA批准用于伊立替康治疗失败后的转移性结直肠癌三线治疗。此外,2006年FDA还批准西妥昔单抗用于头颈部鳞癌,联合放疗用于局部进展期,或单独用于标准化疗失败的转移性患者。帕尼单抗则是第一个完全人源化单克隆抗体,亦作用于EGFR。2006年FDA批准用于经过含有氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康在内的化疗方案后治疗进展的转移性结直肠癌患者。 小分子EGFR-TKI方面,吉非替尼于2003年获批用于NSCLC三线治疗用药。这是首个用于肺癌的靶向治疗药物。分层分析发现,吉非替尼对于亚裔、女性、非吸烟、腺癌患者有效率较高。厄罗替尼作用机制与吉非替尼相近,2004年FDA批准用于标准方案无效的晚期NSCLC治疗,可以延长患者的生存期。由于厄罗替尼对肺鳞癌及腺癌均有效,因此对于铂类治疗失败后的NSCLC患者,推荐厄罗替尼作为首选二线治疗,而不考虑健择或紫杉类化疗。 VEGF对于正常血管生成是至关重要的因素;而肿瘤细胞诱导的VEGF过度分泌,导致毛细血管调节异常和新血管生成,可以促进肿瘤生长与潜移。抗血管生成治疗显示可以在一定程度上使肿瘤血管系统正常化,减少肿瘤血供,还可通过降低肿瘤间质液压力来增加药物的输送。 贝伐单抗属于首个靶向VEGF的大分子单抗型血管生成抑制剂,2004年美国FDA批准联合以氟尿嘧啶为基础的化疗,用于转移性结直肠癌的一线治疗,可以显著延长患者的PFS。舒尼替尼是一种口服小分子血管生成抑制剂,其作用靶点包括VEG-FR、PDGFR、c-kit、Fit3、CSF-1R、RET等,不仅可以抑制肿瘤新生血管生成,还可诱导肿瘤细胞凋亡、坏死。2006年舒尼替尼被FDA批准用于晚期肾细胞癌一线治疗,以及伊马替尼治疗后复发或不能耐受毒副反应的GIST二线治疗。这是首个一次获批两种适应证的靶向治疗药物。 近年,多靶点作用的药物研究成为研发热点。索拉非尼属于口服小分子双通道多激酶抑制剂,可以靶向作用于肿瘤细胞及肿瘤血管上Raf丝氨酶/苏氨酸激酶,以及VEGFR、PDGFR、Fit3、c-kit的酪氨酸激酶。由于RAS-RAF-MEK-ERK是多种细胞生长因子共同的下游信号传导通路,而VEGF、PDGF是促进血管形成的重要调控机制,因此,索拉非尼可以抑制肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤血管生成、双重遏制肿瘤生长。2005年FDA批准索拉非尼用于肾细胞癌的治疗,主要针对前期α-干扰素或白细胞介素-2基础疗法失败以及不适合此种疗法的肾细胞癌患者。 由于Her-2过表达的乳腺癌患者只有约1/3对曲妥珠单抗治疗敏感,因而新的靶向药物拉帕替尼属于口服小分子酪氨酸激酶抑制剂,对EGFR以及Her-2有双重抑制作用,因而有更广泛的适应病例。2007年FDA批准拉帕替尼用于Her-2过度表达且对曲妥珠单抗治疗抗拒的转移性乳腺癌。 以上关于VEGF和EGFR的大分子单克隆抗体、小分子酪氨酸激酶抑制剂等靶向药物,已经证实可以延长患者生存期、改善患者的生存质量,为一些传统细胞毒类化疗药物治疗效果不佳的恶性肿瘤治疗开辟了新的有