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多靶点酪氨酸激酶抑制剂的研究进展 近年来，随着对肿瘤分子机制的不断理解，分子目标治疗的研究取得了很大进展。在各种分子靶点中, 蛋白酪氨酸激酶介导的信号传导通路与肿瘤的发生发展直接相关, 是重要的抗肿瘤药物靶点。肿瘤是一种复杂的疾病, 其生长和存活不仅仅依赖于一种受体或信号通路, 这使得仅作用于单一靶点的药物不能完全杀灭肿瘤细胞。相对于单靶点药物, 多靶点酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 具有更多优越性, 可避免药物相互作用, 作用也更加全面。本文就该类药物的临床应用研究进展以及注意事项作一综述。 1 已上市的多酚氧化酶激酶抑制剂 1.1 raf/mek/erk信号传导通路缺失 索拉非尼 (商品名:多吉美) 是双芳基脲类化合物, 美国食品药品监督管理局 (FDA) 分别于2005、2007年批准其用于晚期肾癌和无法切除的肝细胞癌, 中国食品药品监督管理局 (SFDA) 亦于2006年批准其上市。索拉非尼是第一个可靶向于Raf的口服多靶点TKI, 具有双重的抗肿瘤作用, 一方面能通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长, 另一方面通过抑制血管内皮生长因子受体 (VEGFR) 和血小板衍生生长因子受体 (PDGFR) , 阻断肿瘤新生血管的形成。对索拉非尼的药动学研究发现, 高脂饮食可使其生物利用度降低29%, 因此该药应空腹服用;索拉非尼主要经CYP3A4和UGT1A9代谢, 合用CYP3A4的诱导剂会降低其AUC (药时曲线下面积) , 从而降低药效, 体外实验亦证实索拉非尼能抑制UGT1A1和UGT1A9的葡萄糖醛酸化反应, 可能会升高这些酶底物 (如伊立替康) 的浓度, 合用时应予以注意。索拉非尼是上市较早的多靶点TKI, 在各种肿瘤中的研究早已开展。Scagliotti等发现索拉非尼联合紫杉醇和卡铂 (CP方案) 治疗非小细胞肺癌 (NSCLC) 并没有使患者获益, 且亚组分析显示鳞癌患者死亡率增高, 故FDA禁止其联合CP方案用于肺鳞癌患者。恶性黑色素瘤B-Raf突变较为普遍, Mcdermott等研究显示索拉非尼联合达卡巴嗪治疗黑色素瘤有令人鼓舞的进展。 1.2 酪氨酸激酶受体 舒尼替尼 (商品名:索坦) 是吲哚酮类药物, 用于伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠道间质瘤 (GIST) 及晚期肾细胞癌, 2011年5月FDA又基于一项Ⅲ期临床试验, 批准其用于不能手术切除局部进展或转移性的胰腺神经内分泌癌。舒尼替尼能抑制PDGFRα、PDGFRβ、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、KIT、FLT3等多种酪氨酸激酶受体, 阻断信号传导, 使肿瘤细胞失去继续分裂和生长的能力。由于其主要经CYP3A4代谢, 合用CYP3A4强抑制剂或诱导剂可改变血药浓度, 建议合并用药时选择对此类酶没有或诱导作用小的药物。药物研究及上市后经验均发现舒尼替尼有肝毒性, 可能导致肝脏衰竭或死亡, 故在治疗开始前、每个治疗周期以及临床需要时应监测肝功能, 当出现3或4级药物相关的肝脏不良反应时应中断用药。舒尼替尼应用于乳腺癌、消化道肿瘤、NSCLC的临床研究均已开展, 研究结果显示舒尼替尼在乳腺癌、结直肠癌、肝癌等多个Ⅲ期临床实验并没有显示出可喜的疗效, 但联合厄洛替尼治疗NSCLC可明显改善患者PFS (无进展生存期) (分别为3.6、2.0个月, P=0.0023) , 提高客观有效率 (分别为10.6%、6.9%, P=0.0471) , 不良反应亦可耐受。 1.3 治疗伊马替尼的主要病料 达沙替尼于 (商品名:Sprycel) 2006年6月被FDA批准上市, 临床用于对既往治疗 (包括伊马替尼) 失败或不耐受的费城染色体 (Ph) 阳性的CML (慢性粒细胞白血病) 和ALL (急性淋巴细胞白血病) 成年患者的治疗。2010年10月FDA又批准其用于首次诊断为Ph+CML-CP (费城染色体阳性慢性粒细胞白血病慢性期) 患者的治疗。与伊马替尼只能与活化状态的ATP结合位点结合不同, 达沙替尼既可与活性部位又可与其非活性部位连接, 故伊马替尼耐药患者应用亦有效。除抑制Bcr-Abl外, 达沙替尼对Src激酶家族 (SFK) 、C-Kit和PDGFR等亦有抑制作用。达沙替尼主要经CYP3A4代谢, 胃p H增高可使其吸收降低, 故与CYP3A4诱导剂和抑制剂以及抗酸药合用应注意药物相互作用。主要的不良反应包括骨髓抑制、体液潴留、腹泻、头痛等。前列腺癌的增殖与SFK (Src和Lyn) 有关, Park等的研究表明达沙替尼能抑制前列腺癌的生长和淋巴结转移, 目前治疗前列腺癌的Ⅲ期临床试验已经开展 (NCTId:NC 。 1.4 cr-abl基因突变 尼洛替尼 (商品名:Tasigna) 是苯胺嘧啶类衍生