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药源性双硫仑样反应文献分析 双硫仑，又名双硫觉醒、双硫醇巴比妥和双硫醇驱逐。这是一种增毒性酒。用于治疗饮酒。被人体适当吸收后，会导致红肿、心悸和呼吸困难，尤其是饮酒后。现就文献报道的320例药源性双硫仑样反应进行分析,以引起临床用药的重视。 1 双硫仑样反应的药物及转染 查阅1992～2002年《中国药学文摘》不良反应项下药物致双硫仑样反应文献,同时使用《药物不良反应多媒体光盘》(1960～1997)检索已证实引起双硫仑样反应的药物如头孢菌素类、硝基咪唑类、磺脲类降糖药,其他如呋喃唑酮、灰黄霉素、酮康唑、氯霉素、丙卡巴肼等。对资料较全的病例逐篇查阅原文并进行统计分析。 2 结果 2.1 性别分布之比 40种医药期刊53篇文献报道的320例中,男性269例,女性39例,男女之比为6.90:1,性别不详12例;年龄18岁8例,18～50岁237例,60岁23例,年龄不详52例。 2.2 双硫醇反应的药物品种见表1 3 患者的反应症状 临床报道中以头孢哌酮最多,其次为呋喃唑酮、甲硝唑,大多数病例为用药期间或停药后(一般7 d)饮酒,最长为1例静滴大剂量头孢哌酮(8 g·d-1×5 d)停药15 d后饮酒出现反应;用药前饮酒有13例(头孢哌酮10例、甲硝唑3例)。14例使用含乙醇制剂藿香正气水、氢化可的松后反应,另有4例为头孢类合用上述制剂。用药期间有5例以酒精消毒皮肤(头孢哌酮4例、甲硝唑1例),有4例用头孢哌酮后做自血光量子血疗(过滤瓶有少量酒精)诱发反应。 本组双硫仑样反应症状多出现于饮酒后30 min左右,也有饮酒后用药所致,少数为合用含乙醇制剂或皮肤接触乙醇后,患者不论是否习惯饮酒,饮用的品种不同,如白酒、黄酒、果酒、啤酒、葡萄酒等,但均含不同含量的乙醇,饮酒数量不一,即使极少量甚至是乙醇消毒皮肤也可发生,如1例30岁平时酒量佳女性停用头孢哌酮后第4 d饮一口葡萄酒后晕厥。临床表现为面色潮红、头痛、眩晕、嗜睡、胸闷、心悸、恶心呕吐、呼吸困难、视物模糊、血压下降等症状,个别反应严重者可致昏迷。另有2例患儿静滴利巴韦林、1例女婴口服诺氟沙星后出现双硫仑样反应,报道病例较少,是否是心血管反应有待研究。 4 双硫仑样的合成 双硫仑主要是通过抑制醛糖氧化还原酶活性,使乙醇的中间代谢物乙醛不能转化为乙酸,体内乙醛浓度升高而产生不适症状;另外其代谢产物二乙二硫氨基甲酸酯可阻断多巴胺-羟化酶形成,使脑中多巴胺蓄积。服药期间一旦饮酒,即使是极少量的酒精,也会出现双硫仑-酒精反应。以此期望建立饮酒者对酒有厌恶感的条件反射。引致双硫仑样反应的药物对乙醛脱氢酶的抑制是不可逆的,反应严重程度与用药剂量及饮酒量的多少成正比,并有持续性,如用药量大或(和)肝功能异常(包括脂肪肝)者,反应程度重、时间长。乙醇敏感者尤为突出,而老年人、心血管疾病患者更易导致心绞痛、心肌梗死、心力衰竭等严重反应。 4.1 头孢哌酮致双硫仑样的合成 日本研究表明,结构中含有甲硫四氮唑侧链的头孢菌素,在中性溶液中水解成甲基四氮唑硫醇,以硫酮式重排形成与双硫仑分子相似结构而抑制乙醛代谢,进而产生与双硫仑相似的反应。经查阅含甲硫四氮唑侧链的头孢类抗生素有头孢哌酮、头孢甲肟、头孢孟多、头孢米诺、头孢美唑、拉氧头孢、氟氧头孢等。临床报道头孢哌酮致双硫仑样反应最多,常伴有的心前区疼痛及濒死感、心电图ST-T改变,是由于结构中四唑甲基因子作用引起交感神经兴奋性增高造成心率加快、冠状动脉灌注压减低、灌流量减少所致。原有冠心病或潜在冠心病的患者易引起冠脉痉挛,造成心肌缺血。另有少数报道涉及的头孢唑啉、头孢氨苄、头孢克洛并不具有甲硫四氮唑侧链,其反应机制有待进一步研究。 4.2 化合物类氧漂剂 两药均可抑制乙醛脱氢酶,引起体内乙醛蓄积,干扰乙醇的氧化过程,导致双硫仑样反应。呋喃唑酮其代谢产物还可抑制单胺氧化酶,使酒类中的酪胺成分在体内代谢减少,引起双硫仑样反应,重者可出现惊厥和循环障碍,因此在服药期间或停药5d内忌酒,少食高酪胺的食物如奶酪、扁豆、腌鱼等。国内临床有将两药用于戒酒证实安全、有效。 4.3 氯磺丙脲上服 口服磺脲类降糖药(本组报道为格列吡嗪)与酒精同服可引起腹痛、恶心、呕吐以及面部潮红(尤以合用氯磺丙脲时);使用含乙醇制剂出现颜面潮红、发热等双硫仑样反应症状,可能与患者对乙醇过敏有关。 5 皮肤消毒治疗 临床在使用上述药物或有类似结构的药物时应详细询问患者饮酒史,在用药期间、停药7 d内(大剂量者时间更长),禁用含乙醇饮料或药品,也应避免乙醇多次反复大量消毒、擦洗皮肤。饮酒者7 d内不宜使用头孢菌素,应不少于12 h使用其他药如甲硝唑,用药期间应严密观察,并做好防治措施。对较轻的双硫仑样反应,如面部潮红、恶心,一般不需治疗数小时后可自行消失;剧烈反应者如出现呼吸抑制、心血管性虚脱、