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甲磺酸艾日布林的抗肿瘤活性成分 软海绵素是1986年从天然海绵状况的良海松等药物中分离得到的天然化合物。在各种动物肿瘤模型中，这种化合物具有潜在的抗癌活性，因此它具有很高的抑制肿瘤细胞复制活性，但天然来源的海绵b数量有限，无法满足药物的需求。人工合成的甲磺酸艾日布林(eribulin mesylate)是halichondrin B经结构优化后的大环酮类似物(代号E7389,ER-08652等),体内外试验研究显示其具有亚纳摩尔水平的抗肿瘤活性。2010年11月本品被美国FDA批准用于临床治疗至少接受过2种化疗方案(含蒽环类和紫杉类化疗药物)的转移性乳腺癌(metastatic breast cancer,MBC)患者,其商品名为HalavenTM,由Eisai公司开发上市。现将其作用机制、药代动力学特性、I～III期临床研究结果等综述如下。 1 甲磺酸艾日布林 微管是细胞骨架的主要组成部分,在维持细胞形态、细胞分裂、信号转导等过程中起重要作用,所以已经成为抗肿瘤药物研究的重要靶点之一。与目前临床应用的其他微管蛋白抑制剂(如长春碱、长春新碱和紫杉醇)不同,甲磺酸艾日布林是具有全新作用机制的微管蛋白聚合抑制剂,它通过抑制微管蛋白聚合而破坏肿瘤细胞的有丝分裂,促进肿瘤细胞凋亡而发挥抗肿瘤作用。其化学结构式见图1。 2 稳态分布及药-时曲线下面积和血药峰浓度与剂量的关系 临床前药代动力学研究结果显示,甲磺酸艾日布林具有快速分布相和较长的消除相,平均消除半衰期约为40 h,其体内药物的药时曲线下面积(AUC)和血药峰浓度(Cmax)与剂量呈线性比例。该药的稳态分布容积为43～114 L·m-2,血浆清除率为1.16～2.42 L·h-1·m-2,消除较慢。尽管已经证实甲磺酸艾日布林经CYP3A4代谢,但其不会影响其他经CYP3A4代谢的药物,如卡马西平、地西泮、紫杉醇等。 3 临床研究 3.1 最大致病剂量的确定 针对接受过化疗的晚期实体瘤(如大肠癌、卵巢癌、子宫癌、肾癌、肝癌、肺癌等)患者共进行了3项I期临床研究。第1项由Synold等报道的I期临床研究共入组40例患者,可评价患者38例,甲磺酸艾日布林给药方法为d 1,d 8,d 15 静脉滴注,28 d为一个化疗周期,确定最大耐受剂量(maximum tolerated dose,MTD)为1.4 mg·m-2。第2项由Tan等报道的I期临床研究入组21例患者,试验中甲磺酸艾日布林的给药剂量递增为0.25, 0.5, 1, 2, 2.8和4 mg·m-2,给药方法为每21 d静脉输注1 h,确定的MTD为2.0 mg·m-2。第3项是Goel等报道的共入组32例晚期实体瘤患者的I期临床研究,甲磺酸艾日布林开始剂量为0.25 mg·m-2,最大剂量为1.4 mg·m-2,给药方法为d 1,d 8,d 15静脉滴注1 h,28 d为一个化疗周期,确定的MTD为1.0 mg·m-2。近期日本Minami等报道的I期临床研究入组15例晚期实体瘤患者,给药方法为d 1,d 8静脉注射,21 d为一个化疗周期,最终推荐II期临床研究剂量为1.4 mg·m-2。治疗中最常见的不良反应为中性粒细胞减少症、疲劳、恶心和周围神经病变等。 3.2 临床疗效评价 2009年Vahdat等报道了一项II期临床研究结果。该项研究为开放性、单臂临床研究,共入组103例既往接受过蒽环类和紫杉类化疗的转移性乳腺癌患者,具体方案为给予甲磺酸艾日布林1.4 mg·m-2,2～5 min静脉注射,d 1,d 8,d 15,28 d为一周期。由于d 15出现中性粒细胞减少症而调整方案为d 1,d 8静脉注射,21 d为一周期。在可评价疗效的87例患者中,部分缓解(partial response,PR)10例(11.5%),稳定(stable disease,SD)37例(42.5%),疾病进展(progressive disease,PD)36例(41.4%)。总客观有效率(objective response rate,ORR)为11.5%(95% CI:5.7%～20.1%),临床获益率(PR+SD超过6个月)为17.2%(95% CI:10.0%～26.8%)。中位响应期(median duration of response,MDR)、中位无进展生存期(median progression-free survival,mPFS)和中位总生存期(median overall survival,mOS)分别为171,79和275 d。 2010年Cortes 等报道了一项II期临床研究结果,该项研究也是开放性、单臂临床研究,共入组299例既往接受过蒽环类、紫杉类和卡培他滨化疗的局部晚期乳腺癌或转移性乳腺癌患者,其