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fl3id基因突变在急性髓系白血病中的作用 血气疾病是指一组血缘干和祖细胞的恶性改变，细胞失去了进一步的分裂和成熟能力，阻碍了不同阶段的异质性血肿系统的肿瘤。 其异质性主要表现在遗传学异常和分子生物学的改变。其中FLT3突变在急性髓系白血病 (AML) 中的发生频率高, 提示预后不良, 已被NCCN诊疗指南选作为AML危险度分层的指标之一〔１〕。 FMS样酪氨酸激酶3-内部串联重复序列 (FLT3- ITD) 在AML中的发生率国内外各研究报道相差较大 (14.7% ~32.0%)〔２－５〕。 近年来研究发现, FLT3-ITD突变的AML患者对常规化疗不敏感, 且长期无病生存率低、复发率高。近年来以FLT3为靶点, 抑制其信号通路的靶向抑制剂成为新的研究热点。索拉非尼 (sorafenib) 是一种小分子多激酶抑制剂, 最初作为c-Raf激酶抑制剂, 用于治疗肾癌、肝癌, 还可抑制RAS/RAF/MEK/ERK信号通路、FLT3、c-kit、血管内皮生长因子受体、血小板衍生的生长因子受体及成纤维细胞生长因子受体等〔１〕。索拉非尼可以通过阻止FLT3的自身磷酸化, 并作用于其信号通路的下游, 诱导白血病细胞凋亡;同时通过抑制MAPK通路中ERK, 从而促使白血病细胞进一步分化为正常造血细胞〔６〕。我们应用索拉非尼治疗1例早期治疗反应不良的FLT3-ITD阳性AML患者, 治疗后骨髓达到部分缓解, 使其获得了骨髓移植的机会, 现报告如下。 1 骨髓细胞学检查组 患者, 女, 42岁, 因发热3d于2010年12月13日来我院就诊, 查血常规白细胞计数39.4×10９/L, 血红蛋白102g/L, 血小板计数186×10９/L, 幼稚细胞82%, 收入我院血液科住院治疗。骨髓细胞学检查提示:原始粒细胞82%, AML-M２骨髓像。免疫分型提示:急性非淋巴细胞白血病 (M２) , R3 79.94%, CD7 28%, CD13 86.15%, CD33 97.8%, CD34 55.35%, CD38 72.43%, CD64 74.79%, HLA-DR 35.75%, CD10、CD19、CD3、CD14、 CD133均阴性, CD45弱表达, FLT3/ITD基因突变阳性。染色体检查:分裂中期细胞数20个, 核型: 46, XX。肺部CT提示:右肺下叶左肺舌叶背段斑片状影, 考虑肺部感染, 双侧胸腔积液。入院后给予广谱抗感染治疗。12月17日根据患者身高162cm, 体重50kg, 体表面积1.533 m２, 给予IA (去甲氧柔红霉素20mg d1、10mg d2~3, 阿糖胞苷150mg d1~7) 方案化疗。2011年1月4日复查骨髓细胞学检查提示:原始粒细胞86%, 急性非淋巴细胞白血病未缓解骨髓像。1月5日给予MA (米托蒽醌10mg d1~3, 阿糖胞苷1 000mg q12h d1~3) 方案再次诱导化疗, 1月11日骨髓细胞学示原始粒细胞67.5%。1月13日给予CAG (阿克拉霉素10mg d1~8, 阿糖胞苷20mg q12hd1~14, 粒细胞集落刺激因子300μg qd) 方案化疗, 2月23日复查骨髓细胞学示原始粒细胞13.5%, FLT3/ ITD基因突变阳性。3月16日骨髓原始粒细胞63%。3月30日给予AACG (阿克拉霉素15 mg d1~8, 阿糖胞苷150mg d1~7, 环磷酰胺600mg d2、5, 粒细胞集落刺激因子300μg d0~14) 方案化疗。4月14日骨髓原始粒细胞51.5%。随后开始服用FLT3受体抑制剂索拉非尼治疗, 0.4g, 2次/ d, 持续服用30d, 用药期间患者未出现皮疹、腹泻、 血压升高, 以及手掌或足底部发红、疼痛、肿胀或水疱等不良反应。6月13日复查骨髓细胞学示原始粒细胞17%, 急性非淋巴细胞白血病部分缓解骨髓像。6月29日复查骨髓细胞学示原始粒细胞18%, 急性非淋巴细胞白血病部分缓解骨髓像。7月18日行异基因外周血造血干细胞移植, 9月2日复查骨髓常规检查未见明显异常, 染色体核型:46, XY。FLT3、c-kit、NPM1均阴性。于异基因外周血干细胞移植术后37d出院。此后, 定期复查骨髓细胞学、FLT3/ITD基因突变均正常。 2 《flt3阳性aml患者的治疗》及临床试验结果 FLT3基因是Ⅲ型受体酪氨酸激酶家族成员的原癌基因, 定位于染色体13q12, 全长约100kb, 共包含24个外显子, 其蛋白产物定位于细胞膜上, 由胞外区、跨膜区、胞内区三部分组成。胞外区的5个免疫球蛋白样结构是FLT3配体的结合域, 跨膜区是激酶不连续作用域, ITD常存在于其附近的近膜区, 胞内区2个分开的激酶结构域是酪氨酸激酶的催化区域, 点突变常出现