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免疫衰老的机制 随着年龄的增长，免疫球蛋白的功能会降低，这是免疫球蛋白重建的过程。不同功能随着年龄的变化各不相同,有些减退,有些增强,还有一些无变化。对百岁老人的研究表明,长寿的主要原因可能就在于免疫系统功能保持完好。本文就免疫衰老发生机制和老年期免疫衰老特点做一综述。 免疫系统可分为遗传性/先天性部分和种系新生部分,前者以单核细胞、自然杀伤细胞(NK)和树突状细胞(DC)为代表;后者以获得性免疫(B和T淋巴细胞)为代表。在衰老过程中,这两部分均以不同方式出现损伤。先天性免疫保留相对完好,而获得性免疫比较高级而复杂,其变化具有明显的年龄依赖性。 cd8+cd98-t细胞在肿瘤细胞免疫反应中的作用 人类在衰老过程中伴随着轻度的淋巴细胞生成减少和免疫功能下降。来自老年个体的淋巴细胞存在高水平TNF-α诱导的凋亡,这也可见于体外长期培养的衰老T细胞。 纯真型T细胞没有接触过特异性抗原,在诱生抗新生肿瘤抗原的初级免疫反应中必不可少,对辅助性T细胞(Th1)的生成也起着至关重要的作用。老年期T细胞抗原受体(TCR)的多样性减少,细胞溶解能力减弱。老年期CD8+细胞抗凋亡能力增强,分泌细胞因子的种类和功能也发生变化,对应激的反应能力下降,CD28表达持续减少。CD28是T细胞表面非抗原共刺激信号受体,在T细胞发生免疫反应过程中至关重要。在CD8+CD28-增多的情况下,隐性感染容易发作,急性病毒感染也容易失控。在某些肿瘤患者体内,CD8+CD28-细胞会不断增多。这会影响免疫反应对新生抗原的反应,导致老年人容易出现感染。很多研究系统检测了老年期T淋巴细胞亚群的变化,发现了年龄相关性细胞免疫的变化规律,在衰老过程中记忆T细胞的比例增加,而纯真型T细胞的比例下降。这是由于在病原体和外界抗原的不断刺激下,胸腺的纯真型T细胞数量不断消耗的结果。这也和IL-7和IL-2水平下降有关。T细胞多样性的下降导致对新生抗原的反应下降。很多证据表明,记忆性T细胞的克隆性扩增是凋亡受损的结果。另外,在老年人,具有复制衰老特征的CD8+细胞比例偏高,其特点是对疫苗的抗原反应减弱。CD4+T细胞在清除肿瘤方面作用极其重要。在分泌大多数激发免疫反应必不可少的细胞因子方面起着重要作用。有研究报道,在老年期,细胞因子种类减少或改变使得Th1和Th2调节失衡,变得更有利于Th2表型。与青年期相比,老年期白细胞分泌较少的Th1细胞因子,例如白介素-2(IL-2)和IFN-γ;与此相对,Th2细胞因子却较多,如IL-1、IL-6、IL-8和IL-10。 treg细胞数量与免疫治疗的关系 Treg细胞在保持对自身抗原的耐受方面,对抗感染性病原体入侵、调节免疫反应以对抗肿瘤和移植性抗原方面,都发挥极其重要的作用。研究表明,Treg细胞在胸腺内产生,能够调节免疫反应以应对自身抗原。老年期的Treg细胞数量增多,这可能与抗肿瘤作用减弱、疫苗作用降低和感染性疾病多发有关。Treg细胞数量的减少与自身免疫病或器官移植排斥有关。Treg细胞分为两种类型,第1种来源于胸腺叫做自然调节T细胞(nTreg),第2种来源于外周CD4+CD25-前体细胞,叫做可诱导性调节T细胞(iTreg)。这两种类型细胞的活化方式不同在功能上也有区别,尤其是iTreg细胞需要MHCⅡ配体结合才能活化,需要IL-10和转化生长因子-β(TGF-β)的存在才能发挥作用,属于Th2类。对各种表达IL-10和TFG-β受体的免疫细胞,如T细胞、抗原呈递细胞(APC),这两种细胞因子都具有抑制作用,Th2类细胞因子在老年期水平增高,衰老导致健康恶化的原因可能与此有关。这两种细胞因子都能抑制效应细胞的生成和功能,如细胞毒淋巴细胞(CTL)和NK细胞。与年轻人相比,健康状况不佳的老人体内的Treg细胞数量较多。这些免疫调节细胞的增多,能抑制效应细胞CTL和NK细胞发挥防御作用。 老年t细胞的增殖能力和药物代谢 在老年个体血液中,γδT淋巴细胞的百分率比年轻人低。且这些细胞具有活化表型(与炎症反应和获得性免疫关联)。与年轻人相比,老年人TNF-α的基础水平较高,但接受刺激以后却下降,说明活化γδT细胞的基础数量较多,这是炎症环境作用的结果,而非老年细胞更容易激活之故。研究表明,在健康志愿者中有γδTCR表型的T淋巴细胞在抗感染和抗肿瘤方面具有重要的免疫监视作用。带有γδTCR的T淋巴细胞在人类外周血中比例较小(1%-10%),大多数有CD34+CD4-CD8-表型。γδTCR-T细胞的特征之一是能够对非呈递的、非多肽磷酸抗原以非MCH限制的方式发生反应。在非肽类磷酸抗原,如异戊烯焦磷酸刺激时,T细胞能够分泌高水平的细胞因子,尤其是IFN-γ和TNF-α。在人类,根据TCR的组成可以区分出两种γδT细胞,与Vγ9有关的表达Vδ2