生物制品设备清洁验证及其维护.docVIP

清洁工艺的风险评估，风险评估方法作为有效控制药品质量的工具，已广泛的应用于各个制药领域，清洁验证的活动本身从重要性和复杂性两个方面，均有强烈的风险评估的需求，同样也是监管部门的要求

风险识别

识别来自环境、设备、方法、化学和微生物实体以及人员的危害。这些危害可能会对清洁后的最终残留物产生影响，因此被认为是风险。

风险分析

进一步分析这些风险，以更好地理解这个过程，然后根据它们对清洁的影响进行优先排序。在此阶段，通过设计评审、数据评审和研究来增加工艺知识，以了解工艺参数、设备、环境和人员之间的相互作用。

风险评估

对风险进行评估，识别额外的控制措施以降低风险(风险降低)或接受风险(风险接受)。

风险控制

在风险控制过程中，对可接受的风险做出最终决定，并完成控制策略，以确保减轻的设计、程序和技术控制得以实施并保持到位。此控制策略正式传达给利益相关者。

风险回顾

应定期或当重大或新的危害出现时，如新产品的引入，重大事件或活动发生后，进行风险回顾。

验证阶段

工艺验证术语

目标

清洁验证生命周期方

法中的术语

阶段1

工艺设计

定义和设计工艺

清洁工艺设计

阶段2

工艺确认、工艺验证

执行过程以证明该工艺能够进行可重复的商业化生产，执行清洁工艺以证明该工艺可以重复的方式产生预

期的结果

清洁工艺性能确认

阶段3

持续工艺确认

进行工艺验证

保证工艺过程受控

持续清洁工艺确认

清洁验证阶段及目标

清洁验证核心要素之一是清洁工艺的开发，基于产品特性开发的清洁工艺是能够保证产品免于各种污染，在清洁工艺开发的过程中，需要对清洁剂种类及浓度、清洗的方法、持续时间、温度等重要的工艺参数进行全面的开发，并且具有足够的操作空间来保证清洁的效果，即使是在清洁的设备、

人员、清洁剂发生一定的波动的时候，也能保证清洁的效果。

由于清洁工艺的开发本身涉及到被清洁设备的材质、残留物的种类，残留

的类型、脏设备的保留时间(DHT)、ATCT等多元输入参数的相互作用

各种元素又会相互作用，因此采用实验设计的方法进行清洁工艺的方法开

发是一种合理的方式。

通过实验设计的方法，摸索出清洁工艺的操作空间，以便于在正式的清洁工艺验证执行过程中，能够得到顺利的开展。例如鉴于生物制品生产的特性，在上游生产的过程中，物料的种类是非常复杂的产出物也是很难进行完整定义其残留量，又因为缓冲液体系和培养基配制的不同的工艺段所带来的残留，允许的限度和残留的物质的不同也会导致不同的清洁方法，由此带来的清洁工艺的开发会是多样的，而且需要并行考虑的。

清洁工艺开发结束以后，需要进入到正式商业化生产的车间里开展具体的清洁工艺转移，由于生物制品生产工艺的复杂性，实验室中开发的清洁工艺需要准确无误的转移到生产体系中，清洁工艺的技术转移就会显得特别重要，企业应当如同工艺转移一样，需要建立清洁工艺的技术转移模式保证实验室阶段开发出来的清洁工艺，能够有效的转移。现行的各国法规基本要求清洁验证需要至少和产品上市时同步完成，并在后续的生产过程中

得到持续有效的控制，保证其验证状态。

生物制品的清洁工艺开发生物制品生产和清洁过程中有许多特殊的方面：清洁方法相似，如纯化水冲洗、碱洗、注射用水冲洗、SIP等。不同生物

工艺的清洁方法也可能是相似的。

法规中对生物制品的某些工艺的物料规定了必须专用，如层析填料、超滤和纳滤的滤膜，而一般的生物制品企业基于产品价值和风险考虑，很少有重复使用耗材的习惯，这种情况，需要进行考虑清洁验证的工艺设备(共线部分)可能很少，特别是在一次性物品大量使用的厂房中。生物制品生产过程中作为主要药物成分的蛋白质非常容易降解，导致生物制品的清洁验证时检测药物活性成分的方法可能不适用，但是降解后的物质，可能依然具有活性(如致敏性)。生物制品在不同工艺段的污染物可能有很大的

不同，因此不能设计统一的限度标准和测试方法

清洁取样方法清洁验证的取样方法通常为擦拭法和淋洗水取样两种方式，目视检测是必须的，因为目视检测都无法通过的话，采用理化检测的必要性就不存在了。通常建议能够用擦拭法的地方尽可能的使用擦拭法，基于某些特殊情况，PDA技术报告49中也提出了豁免擦拭取样的几个基本

原则：

1、不能进行擦拭取样的设备和能够进行擦拭取样的设备具有相

同的材质；

2、难以进行擦拭取样的设备暴露在与能够进行擦拭取样的设备表面相同残留和条件下；

3、采用与能够进行擦拭取样的设备相同的清洁程序对难以接触的设备表面进行清洁(即，同样的清洁剂和同样的温度);

4、管道系统清洁的机械力与使用喷淋球清洁的罐体相比应更大(例如，湍流);

5、相比于罐，在清洗管道系统时保证完全灌满液体；6、冲淋取样适当的解决了表面交叉污染