神经炎症在AD的发病机制.pptx

AlzheimersDement.2021Jun3;;;APP/PS1小鼠：转基因痴呆小鼠模型

LPS：脂多糖，革兰氏阴性细菌细胞壁的主要成分，是一种常见的内毒素，是建立急性炎症模型的金标准试剂

“伽玛”节律：存在于动物和人类大脑的多个区域，如丘脑、体感皮层以及海马等部位，具有易化突触可塑性和调节神经网络的作用，主要参与感觉特征绑定、选择性注意以及记忆等高级功能。

IL-1β：白介素1β，一种关键的促炎细胞因子。

趋化因子：是一类由细胞分泌的小细胞因子或信号蛋白，具有诱导附近反应细胞定向趋化的能力，被分为四个主要亚家族：CXC、CC、CX3C和XC。;神经炎症在AD的发病机制具有重要作用，而AD患者继发感染会引发谵妄，并加速认知能力下降。

本研究应用APP/PS1小鼠和AD大脑，研究继发感染对小胶质细胞、星形胶质细胞和人脑组织的免疫反应。LPS刺激下，Aβ周围的小胶质细胞激活，NLRP3炎症小体组装，促进IL-1β生成。海马内IL-1β诱导星形胶质细胞增加趋化因子的表达和急性认知功能障碍，同时发现IL-1β会破坏海马“伽玛”节律。在继发感染的AD患者脑内，IL-1β和IL-6水平明显升高。

因此，Aβ可使大脑在小胶质细胞、星形胶质细胞水平发生神经炎症反应，而继发感染会加剧神经炎症。;CONTENTS;AD患者逐渐出现认知功能下降，但下降的程度是可变的和非线性的，急性感染或创伤、慢性合并症可影响认知功能下降的速度和均匀性，危重症者则会出现海马萎缩和长期认知障碍。

谵妄是一种急性起病的脑功能衰竭状态，是远期认知功能障碍的一个重要预测因子。谵妄会使AD患者的认知功能障碍恶化，可使非AD患者患痴呆症的风险增加8倍。急性创伤、手术和感染可导致谵妄发作，甚至在没有精神障碍的AD患者也可出现谵妄。目前急性应激导致谵妄发作，而谵妄影响认知功能，其机制尚不清楚。;AD患者脑内淀粉样斑块周围的小胶质细胞被激活，介导神经炎症反应，最新的研究表明，APP/PS1模型中，NLRP3炎症小体激活后可促进IL-1β等促炎细胞因子的活化成熟，在神经元变性及认知功能障碍方面具有重要作用，但在AD和相关动物模型中，IL-1β的产生相对较少，而在LPS诱导的急性感染时??脑内IL-1β产生明显增多。

已有研究表明，在神经退行性疾病、谵妄及术后认知功能障碍模型中，急性感染可促使小胶质细胞激活和IL-1β活化，参与新的tau病理的形成，导致急性认知功能下降和神经损伤，这是急性感染导致神经系统损伤的一个潜在的重要机制。

;尽管，在人类和小鼠模型的研究中，已经形成了急性感染会导致认知功能急剧恶化和AD进展的观点，但在急性感染与AD脑内神经炎症之间的相互作用方面，目前的研究仍存在较大的空白。在细胞水平，急性感染对Aβ沉积的大脑的影响尚未得到充分的研究。

该研究假设在急性感染刺激下，APP/PS1脑中的小胶质细胞促进IL-1β活化成熟，触发星形胶质细胞过度反应，影响神经元网络功能，为了验证上述的假设，作者用LPS或IL-1β刺激APP/PS1和野生型小鼠腹膜及脑组织，检测小胶质细胞、星形胶质细胞和神经元网络中的细胞因子的变化，以及在这些刺激下检测急性认知功能障碍下降程度。研究人员还对死于感染的AD患者和死于未感染的AD患者细胞因子水平进行了检测进一步证实上述假设。;CONTENTS;直肠测温

野外作业考察运动能力

Y迷宫实验检测记忆和认知功能

定量PCR

免疫组化

流式细胞荧光分选技术

离体脑切片电生理学检测海马“伽玛”节律

;CONTENTS;在LPS刺激的小鼠模型及继发感染的AD患者，小胶质细胞和星形胶质细胞均被激活，小胶质细胞激活促进IL-1β的活化成熟，IL-1β诱导星形胶质细胞释放趋化因子、IL-6增加，表明在Aβ沉积的大脑中，急性感染可加剧神经炎症反应。

同时，IL-1β在APP/PS1小鼠的脑切片中选择性地扰乱“脑节律”，这些小鼠在LPS刺激下，更容易出现谵妄、急性认知功能下降及急性脑损伤。;1.小胶质细胞;A、B：与盐水处理组相比，LPS、IL-1β刺激的小胶质细胞活化明显

C：共聚焦显微镜图像：IL-1β阳性细胞(绿色)围绕在Aβ斑块（6E10标记，红色）周围。大图IL-1β阳性细胞(绿色)与lba-1阳性细胞(红色)周围出现IL-1β阳性细胞(绿色)。右上图显示IL-1β阳性细胞(绿色)与GFAP阳性细胞(红色)没有重叠。

A-C表明LPS诱导APP/PS1模型脑中IL-1β水平明显升高。IL-1β在小胶质细胞中明显表达，特别是在淀粉样斑块周围，而不是星形胶质细胞。

D：(左4张图)示APP/PS1模型组NF-κB/p65激活，且核定位明显；(右图)示APP/PS