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老化皮肤中胶原蛋白基质的重塑促进黑色素瘤转移并影响免疫细胞活动1
0102030405研究背景研究思路研究方法研究结果结论与展望CONTENTS目录2
研究背景研究思路研究方法结论黑色素瘤是常见的皮肤恶性肿瘤,老年患者的疾病特异性生存率较低。年龄导致皮肤结构变化对免疫和肿瘤细胞运输的影响尚未得到充分研究。基质刚度和密度的变化长期以来一直与肿瘤细胞的侵袭有关。作者之前的研究表明,衰老导致参与细胞外基质(ECM)生产和重塑的蛋白质显著减少,包括透明质酸和蛋白聚糖连接蛋白1(HAPLN1)、纤维蛋白及凝集素等。HA改变可增加成纤维细胞收缩胶原蛋白基质的能力,这表明HAPLN1的变化可能影响胶原蛋白交联和ECM收缩。研究结果3
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研究背景研究思路研究方法结论研究结果6细胞培养细胞培养稳定同位素标记技术(SILAC)LC/MS-MS分析器官型3D皮肤重建荧光染色体外细胞衍生基质(CDM)技术共聚焦显微镜延时成像双光子显微镜微干涉相差显微镜ImageJ图像分析免疫组化肿瘤同种异体移植流式细胞分析ELISA慢病毒生产和感染蛋白质印迹法(WesternBlot)应力相关的化学力学模型定量PCR统计分析
研究背景研究思路研究方法结论研究结果7年轻年老(<45岁)(>55岁)人6周龄>52周龄鼠老化的成纤维细胞可以与激活的,允许肿瘤的成纤维细胞一致的方式显著改变ECM的结构。HAPLN1是成纤维细胞分泌的丰富的真皮蛋白质,在衰老过程中会降低。图1ECM在老化过程中发生了显著变化。
研究背景研究思路结论研究结果8图2在老化的微环境中HAPLN1的缺失促进了ECM重塑。这些数据表明,HAPLN1在维持年轻皮肤胶原ECM的致密结构,同时保持相对较低的α-SMA水平方面发挥了主要作用,并且在老年皮肤中其丢失可促进α-SMA和基质排列的增加。研究方法
研究背景研究思路研究方法结论研究结果9HAPLN1的添加实质上阻碍了肿瘤球体对纤维的重新排列,在存在HAPLN1的情况下,细胞力无法重组基质,并且纤维保持随机取向,交联和未排列/各向同性。图3.HAPLN1限制肿瘤侵入ECM的化学力学模型。
研究背景研究思路研究方法结论研究结果10这些数据证实了数学模型所作的预测,并表明HAPLN1的丢失促进了老化皮肤中黑色素瘤细胞的侵袭。图4HAPLN1减少黑素瘤细胞的侵袭和转移
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研究背景研究思路研究方法结论研究结果12图5.T细胞运动受到ECM中HAPLN1的影响。这些数据表明HAPLN1可能在ECM引导的T细胞向肿瘤部位浸润中发挥重要作用。
研究背景研究思路研究方法结论研究结果13图6HAPLN1影响体内免疫细胞的浸润肿瘤微环境是HAPLN1发挥作用所必需的。S8
研究背景研究方法研究思路结论与展望研究结果14增加HAPLN1抑制了肿瘤细胞的侵袭,增强了免疫肿瘤的微环境。操纵这些机械变化可以促进免疫细胞浸润,同时抑制肿瘤细胞外渗,从而提高当前疗法的有效性。因为免疫疗法在黑色素瘤中较为成功,所以通过提高CD8+:Treg的比例来增强免疫微环境可能会增加对免疫检查点抑制剂的反应,可能为老年黑素瘤患者提供更有效治疗的途径。
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