TNFRSF13B 基因突变致常见变异型免疫缺陷病经典医案.docxVIP

TNFRSF13B?基因突变致常见变异型免疫缺陷病

导读

学龄期男童，隐匿起病，临床以反复上呼吸道感染、血小板减少及颈部淋巴结肿大为主要临床表现，有牛奶、鸡蛋过敏史，监测患儿血IgG及IgA水平为正常值低限，应用丙种球蛋白治疗后，血小板计数可暂时恢复正常，无明显出血倾向。患儿二代基因测序提示?TNFRSF13B?基因的复合杂合突变，根据美国医学遗传学与基因组学指南（AmericanCollegeofMedicalGeneticsandGenomicsguideline，ACMGG）变异评分，结合患儿临床表现，诊断为常见变异型免疫缺陷病（commonvariableimmunodeficiencydisease，CVID）。目前血小板计数波动在（36～81）×10?9?/L之间，无明显出血表现，未予特殊治疗。

病例简介

患儿男，7岁5个月，2018年5月因“发现血小板减少3周”就诊，查血常规提示WBC6.5×10?9?/L，Hb144g/L，PLT32×10?9?/L，Neut#2.7×10?9?/L；骨髓细胞检查示骨髓增生活跃，粒、红系统各阶段比值大致正常，全片找到112个巨核细胞，血小板偶见。尿常规、便常规、生化全项、凝血五项、直接抗人球蛋白试验，红细胞沉降率、CRP、PCT、ANA，ds-DNA，ENA谱、抗心磷脂抗体、甲状腺球蛋白抗体及甲状腺功能五项测定均正常；外周血淋巴计数正常范围，B细胞占比正常，IgG及IgA水平为正常值低限，IgM水平正常，IgE水平升高。B超提示肝脾不大，颈部超声提示双侧颈部可见数枚淋巴结，左侧大者1.7cm×0.8cm，右侧大者2.9cm×0.9cm，皮髓质可辨。基因回报为?TNFRSF13B?基因复合杂合突变：Exon3：c.306_307del，p.F103Lfs*1，来源母亲；Exon5：c.704_705del，p.P235Rfs*168，来源父亲，根据ACMGG变异评分，评价其为可能致病性突变，故诊断为CVID。

患儿既往有反复上呼吸道感染，过敏体质。患儿父亲有过敏性鼻炎，免疫指标示IgG及IgM为正常低限；母亲平素体质稍差，免疫指标测定为IgA水平正常低限。

治疗过程

患儿入院后完善相关检查，考虑免疫性血小板减少症，予以丙种球蛋白500mg/kg，单次输注，血小板计数从32×10?9?/L升至171×10?9?/L。2周后缓慢下降，波动于（36～81）×10?9?/L，无明显出血表现，未予特殊治疗。临床监测淋巴结无明显变化，故未予特殊治疗处理。

临床思维与体会

根据患儿临床症状、病史、辅助检查及基因结果回报，目前考虑诊断为CVID。本病是一种常见的低丙种球蛋白血症，为一组病因不同的，主要影响抗体合成的原发性免疫缺陷病。临床表现呈异质性，男女均可患病，发病年龄可在幼儿期，但更常发于学龄期，甚或成人期。发病机制主要由于B细胞成熟及免疫球蛋白分泌异常，仅有10%的病例发现单基因致病，更多表现为多基因致病，细胞转录和表观遗传学的异常在发病中也起到了作用。目前OMIM收录的相关基因突变见图27-1。

图27-1CVIDs已知基因突变占比

该病最显著的特征为血清IgG、IgA水平降低，伴或不伴IgM水平降低；并且患者对蛋白或多糖抗原的应答缺乏反应。临床主要表现为反复的呼吸道、消化道感染，自身免疫性疾病，肉芽肿性疾病以及肿瘤。一些有关儿童CVID的报道显示：38%的患者有过敏性疾病的证据，包括哮喘、食物过敏、湿疹、荨麻疹和鼻炎；另一文献则提到83%CVID患有哮喘。患者常2岁后起病，大部分在少年时期发病，发病高峰主要集中于10岁～30岁，男女皆可发病，无明显性别差异。目前认为，CVID是由于先天性的基因缺陷或突变引起，如编码TACI、ICOS、CD19、BAFFR、APRIL、CD81、CD20、CD21、CD28的基因。约10%～25%患者呈现家族遗传特征，包括外显率不定的常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传及X伴性遗传。

跨膜激活物、钙调节物、亲环蛋白配体相互作用物（transmembraneactivatorandcalciummodulatorandcyclophilinligandinteractor，TACI）主要表达于B细胞或激活的T细胞，是B细胞活化分子和增殖诱导配体（Bcellactivatingfactorandproliferation-inducingligand，BAFF/APRIL系统）在B细胞表面的受体，影响B细胞增殖分化为记忆B细胞。TACI编码基因?TNFRSF13B?位于17号染色体短臂，含5个外显子。TACI分子含293个氨基酸，为开放性阅读框架，由胞膜外区、跨膜区和胞质区组成。胞膜外区含两个富半胱