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CTLA4单倍剂量不足伴自身免疫性浸润

导读

学龄期男童，主因“肝脾淋巴结肿大1年8个月、血小板减少伴粒细胞缺乏8个月”入院。患儿直接抗人球蛋白验阳性；淋巴结病理结果提示反应性增生；外周血淋巴细胞亚群提示总T淋巴细胞比例升高、CD3?+?TCRαβ?+?CD4?-?CD8?-?T细胞明显增高。患儿自身免疫性血细胞减少，应用糖皮质激素、丙种球蛋白及血小板输注治疗暂时有效，但不能维持。临床诊断为自身免疫性淋巴细胞增生综合征，基因结果提示?CTLA4?第三外显子区杂合移码突变，故诊断CTLA4单倍剂量不足伴自身免疫性浸润（CTLA-4haploinsufficiencywithautoimmuneinfiltration，CHAI）。加用西罗莫司后，患儿血小板计数及中性粒细胞绝对值逐步恢复正常、肝脾及淋巴结回缩，目前应用西罗莫司继续治疗中。

病例简介

患儿男，主因“发现浅表淋巴结肿大1年11个月余，肝脾大1年8个月，白细胞及血小板减低8个月”入院，查体示生命体征平稳，生长发育好，浅表淋巴结轻度肿大，双下肢散在出血点，肝肋下刚触及，脾肋下3～4cm、质韧。血常规示白细胞计数2.58×10?9?/L，血红蛋白145g/L，血小板计数7×10?9?/L，中性粒细胞绝对值0.27×10?9?/L。骨髓细胞检查示骨髓增生大致正常（90%），粒红比例略减小，巨核细胞数量大致正常，少量淋巴细胞散在分布。腹股沟淋巴结病理检查提示淋巴结淋巴组织反应性增生。免疫组化示CD3（+），CD20（+），CD21（FDC网+），CD38（+），PAX-5（+），bcl-2（+），Ki67（+），CD30（个别+）。外周血淋巴细胞亚群检测结果示CD3?+?TCRαβ?+?CD4?-?CD8?-?T细胞明显升高，占CD3?+?T细胞2.8%，调节性T细胞比例降低占CD4?+?T细胞2.53%。患儿血清白介素-10浓度13.71pg/ml（轻度上升），血清维生素B?12?浓度1020pg/ml（明显升高）。尿常规、大便常规、生化全项、凝血、红细胞沉降率、CRP、PCT、ANA，ds-DNA，ENA谱、抗心磷脂抗体、甲状腺球蛋白抗体及甲状腺功能五项测定均正常。腹部B超提示肝肋下0.9cm，脾肋下2.2cm，内有极低散在低回声，双髂血管淋巴结增大，皮髓质分界欠清，内多发小囊，左侧3.7cm×1.4cm（融合），右侧2.2cm×0.9cm；患儿直接抗人球蛋白实验阳性。经过二代基因测序发现患儿?CTLA4?基因有1个自发杂合突变：c.523dupT（编码区第523号插入胸腺嘧啶），导致氨基酸改变p.Y177Lfs*2（移码突变），该位点为致病性变异，详见图43-1。患儿突变位点移码突变导致氨基酸序列异常，主要影响CTLA4蛋白跨膜区及胞质尾区，详见图43-2。患儿无阳性家族史。跨?CTLA4?基因第三外显子及第四外显子设计引物，检测患儿?CTLA4?跨突变区域mRNA表达水平，较正常对照明显下降。

图43-1sanger测序验证图

A．患儿sanger测序验证图

B．患儿父亲sanger测序验证图

C．患儿母亲sanger测序验证图

图43-2CTLA4基因外显子分布及患儿突变位点示意图

治疗及随访过程

患儿于外院曾予血小板输注无效，糖皮质激素、丙球治疗可暂时有效但疗效不能维持。

入院后监测血常规波动范围：白细胞计数（2.24～3.15）×10?9?/L，中性粒细胞绝对值（0.35～0.48）×10?9?/L，血小板计数（13～23）×10?9?/L。

入院第5天予加用西罗莫司1.5mg/（m?2?·d）口服治疗，维持剂量血药谷浓度为6.88ng/ml。治疗1周后患儿血小板计数即明显上升至106×10?9?/L，中性粒细胞绝对值4.38×10?9?，肝脾淋巴结回缩至正常。

3个月后复测CD3?+?TCRαβ?+?CD4?-?CD8?-?T细胞较前有所下降占CD3?+?T细胞2.18%，调节性T细胞比例上升至3.45%。目前在缓慢药物减量中。

临床思维与体会

根据患儿病史、临床表现、查体、辅助检查及基因结果回报，考虑诊断CTLA4单倍剂量不足伴自身免疫性浸润（CTLA-4haploinsufficiencywithautoimmuneinfiltration，CHAI）。

CHAI在单独命名前亦属于自身免疫性淋巴细胞增生综合征（autoimmunelymphoproliferativesyndrome，ALPS）诊断范畴。ALPS是1967年由Canale和Smith首次提出的一类良性淋巴组织增生，表现为淋巴组织增生、淋巴细胞浸润和自身免疫性血细胞减少的疾病；1995年首次确定了ALPS的分子机制：即编码T细胞凋亡途径的FAS相关基因发生突变