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2024细胞焦亡在小儿外科疾病中的研究进展

摘要

细胞焦亡是一种伴随着炎症反应的程序性细胞死亡方式,主要通过炎症小

体或脂多糖介导半胱天冬氨酸酶-W5/11活化，造成包括GasderminD

在内的多种Gasdermin家族成员发生剪切，细胞焦亡过程中伴随着大量

促炎因子的释放，从而引起各种疾病中的炎症反应。目前，细胞焦亡在小

儿外科疾病中的研究尚少。现总细胞焦亡在小儿外科疾病(先天性巨

肠、胆道闭锁、新生儿坏死性小肠肠炎、肿瘤等)中的研究进展，发现

部分小儿外科疾病的发生发展过程中均有细胞焦亡的参与，对于细胞焦亡

中具体发生机制和信号通路的研究将有助于这些小儿外科疾病的早期诊

断和治疗。

关键词

先天性巨肠;胆道闭锁;新生儿坏死性小肠肠炎;肿瘤;细胞焦亡;儿童

1992年，Zychlinsky等［1］首次在革兰阴性致病菌福氏志贺菌感染的巨

噬细胞中观察到了细胞焦亡(pyroptosis)这种现象。2001年,Cookson

和Brennan［2］研究发现，这种细胞死亡形式依赖于炎性半胱天冬氨酸

酶-1(Caspase-1)的激活，从而区别于细胞凋亡。近几年研究则认为细

胞焦亡是一种伴随着炎症反应的程序性细胞死亡方式。

细胞焦亡在形态学上同时具有坏死和凋亡的特征。细胞焦亡的发生由

Caspase介导，NOD样受体热蛋白构域相关蛋白3(NOD-like

receptorthermalproteindomainassociatedprotein3,NLP3\黑

色素瘤缺乏因子2(absentinmelanoma2ZAIM2)等多种炎症小体及Toll

样受体4(Tolllikereceptor4,TL4)、核因子kB(nuclearfactor

kappa-B,NF-kB)等受体通路参与其中，会释放白细胞介素

(interleukinJL)-1B和IL-18从而募集更多的炎症细胞扩大炎症反应。

研究表明，人和小鼠体内的细胞焦亡分为2种途径，一种是由炎症小体激

活Caspase-1的经典细胞焦亡途径；另一种是由脂多糖

(lipopolysaccharide,LPS)l^gCaspase-4/5/11的非经典细胞焦亡途径

［3L后期研究证实,Gasdermin蛋白质家族中的GasderminD(GSDMD)

参与细胞焦亡的发生发展过程,GSDMD可被Caspase-1/4/5/11特异性

激活切割成GSDMD-N末端和GSDMD-C末端,N末端具有成孔活性，

可诱导细胞发生焦亡［4-5］。随着对细胞焦亡的研究逐步加深，ogers

等［6］发现Caspase-3可在Asp270位点处切割常染色体显性耳聋基

因5(deafnessautosomaldominant5,DFNA5),生成一^坏死的

DFNA5-N片段，从而靶向细胞质膜诱导继发性细胞焦亡。还有学者也证

实了Caspase-3可剪切Gasdermin蛋白质家族中的GasderminE

(GSDME)以产生GSDME-N末端，来诱导细胞焦亡［71最新研究还

发现，鼠疫耶尔森菌中的YopJ基因可通过抑制转化生长因子份舌化激酶

1(transforminggrowthfactor-pactivatedkinase-1,TAK1)5|5¥舌化

Caspase-8,从而导致GSDMD裂解和细胞焦亡，并且在老化的中性粒

细胞中，弹性蛋白酶也能够切割并激活GSDMD,参与细胞焦亡［8L

目前已对细胞焦亡进行了广泛研究，但细胞焦亡在小儿外科疾病中的研究

较少且缺乏系统性综述。因此，本文整理并阐述细胞焦亡在小儿外科疾病

［先天性巨肠(Hirschsprungsdisease,HSC\胆道闭锁(biliary

atresia,BA)、新生儿坏死性小肠肠炎(neonatalnecrotizing

enterocolitis,NEC)、肿瘤等］中的研究现状。

1、细胞焦亡在小儿外科炎症性疾病中的研究

1.1先天性巨肠相关性小肠肠炎(hirschsprung-associated

enterocolitis,HAEC)HSC又称肠无神经节细胞症，是常见的神经

崎细胞病变之一,25%〜30%的患者术前、术后均有发生HAEC的风险［9