第十一章阿片样镇痛药课件.pptVIP

氨基酮类仅保留A环，D环依靠分子内相互作用维持类似构象μ激动剂，成瘾慢代谢产物有活性，作用时间长可用于替代疗法戒毒美沙酮methadoneP249美沙酮的代谢美沙醇、去甲美沙醇、二去甲美沙醇都有活性作用时间长与肝药酶抑制剂合用有蓄积毒性第十一章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics概论定义：作用于中枢神经系统，与阿片受体结合，选择性抑制痛觉P235，第二段缺点：中枢抑制耐药性成瘾性戒断反应治疗：三阶梯疼痛治疗管理：《麻醉药品管理办法》123种-90种与吗啡有关镇痛的机制解热镇痛药NSAIDs(十二章)：减少炎性反应局麻药(十五章)：阻断疼痛传导阿片样镇痛药：作用于中枢阿片受体解热镇痛药与阿片样镇痛药的区别阿片受体分布广泛脊髓胶质区、三叉神经脊束尾端核的胶质区有分布（SG细胞）脑内、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质：痛觉信号整合边缘系统及蓝斑核：情绪及精神活动中脑盖前核、延脑孤束核：呼吸、咳嗽、缩瞳脑干极后区、迷走神经背核：恶心、呕吐阿片受体中枢的三种亚型μ激动剂：成瘾性高κ激动剂：成瘾性低δ激动剂：内源肽，成药性低分类天然产物来源：吗啡半合成：以蒂巴因(P242上一)为起始物合成内源性肽类吗啡结构特征5个环稠合5个手性中心立体结构B/C顺C/D反C/E顺6S,5R,13S,14R,9R反式顺式吗啡立体结构A,B,E环构成一竖CD环构成一横C环与竖中的环顺式稠合——垂直C环与横中的环反式稠合——平行只有(-)-Morphine是T形盐酸吗啡

MorphineHydrochloride酸碱性胺基N碱性——盐酸盐3位酚羟基酸性还原性酚结构氧化——2位聚合成双吗啡，毒性大胺基N氧化——重金属离子催化羟基脱水重排——阿扑吗啡，催吐羟基参与代谢两性化合物在pH4最稳定P236最后一段吗啡的代谢肝内代谢——有首过效应3位代谢——硫酸化或葡萄糖醛酸化，肝肠循环6位代谢——葡萄糖醛酸化，活性高N去甲基——失活，排泄O去甲基——可待因的主要代谢途径老年人代谢慢可待因的代谢吗啡的结构改造酚羟基17-叔胺N双键14-H醇羟基醚键羟基的改造3位酚羟基甲基化——可待因，镇痛作用1/10，但产生中枢镇咳作用（P238）6位醇羟基甲基化——异可待因(heterocodeine)，镇痛活性5，致惊厥（P240上二）3位酚羟基乙基化——乙基吗啡，镇痛活性下降3,6位羟基酯化——海洛因，成瘾性强3位酚羟基为活性所需基团；羟基成酯易穿过血脑屏障吗啡的结构改造酚羟基17-叔胺N双键14-H醇羟基醚键17叔胺-N的改造烯丙吗啡Nalorphine纳络酮naloxone纳曲酮naltrexone烯丙吗啡为阿片样激动/拮抗剂（opioidagonists/antagonists），激动κ拮抗μ，几乎无成瘾性纳络酮和纳曲酮为纯拮抗剂17-N上3-5个C的取代是κ激动的结构特征吗啡的结构改造酚羟基17-叔胺N双键14-H醇羟基醚键C环的改造7，8位双键氢化6位醇羟基氧化成酮——氢吗啡酮（P241中一）活性相当，副作用增大14羟基取代——羟吗啡酮，高度成瘾再引入3位羟甲基——氢可酮和羟考酮，活性弱于吗啡C环的改造倾向于提高活性和成瘾性6,14乙基桥衍生物6,14亚乙基桥联，埃托啡高效μ激动剂镇痛活性2000~10000倍于吗啡极易产生呼吸抑制，中毒后难逆转治疗指数低6,14乙基桥联，二氢埃托啡，极强的成瘾性P242上二，上三6,14乙基桥衍生物17-N引入环丙基甲基7位侧链引入叔丁基大基团κ激动μ拮抗作用丁丙诺啡吗啡结构改造的总结3酚羟基为活性所需基团，成醚后活性降低C环的改造与成瘾性有关17-N上引入3-5C的取代基可形成阿片受体激动/拮抗剂6,14位相连活性显著提高合成镇痛药吗啡喃类苯吗喃类哌啶类氨基酮类吗啡吗啡喃类去掉E环，左啡诺亲脂性提高活性提高6倍17位引入环丁甲基，布托啡诺激动/拮抗剂左啡诺levophanolP243上二布托啡诺butorphanolP243上四苯吗喃类减去C环和E环喷他佐辛κ激动和弱的μ拮抗第一个非麻醉镇痛药喷他佐辛pentazocineP243下三哌啶类减去C环、E环和B环哌替啶pethidine度冷丁1938年改造自阿托品的结构第一个合成镇痛药镇痛作用弱于吗啡，持续时间短代谢N去甲基哌替啶4位酯水解毒性蓄积1位N甲基替换为大基团活