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试验设计

试验设计（designofexperiments，DOE）是指根据试验目的，综合专业知识，选择合适的因素、水平和评价指标，制订和实施试验方案，并对试验数据进行有效地统计分析，使试验研究达到高效、快速和经济目的的数学原理和方法。药学试验研究的结果受诸多因素的影响，因此需要对整个研究工作进行合理设计。即在试验之前需要严格遵循统计模型的要求进行设计，才能保证通过统计分析得到可靠的科学结论。总体来讲，一个成功的试验设计=专业知识+试验设计方案+统计分析。20世纪初，试验设计作为一门应用技术学科，英国生物统计学家费歇尔（R.A.Fisher）运用统计学方法对其在农田实验室的数据做了收集和分析，被视为现代试验设计的先驱。1949年，以日本学者田口玄一博士为首的研究人员创造了正交设计（orthogonaldesign）法，取得了很大的效益。我国从20世纪50年代开始，由科学院数学研究所学者开始研究实验设计这门学科；20世纪70年代，我国数学家方开泰将数学和多元统计相结合创造了均匀设计（uniformdesign）。试验设计理论与方法在中药药剂领域内的推广应用虽然起步较晚，但近十年来发展速度较快。

试验设计的实施程序一般分为五步：①明确试验目的，确定考察因素和评价指标；②选定适宜的试验设计法，配置因素和水平；③进行试验；④数据统计分析；⑤结论与建议。选择适宜的试验设计方法，才能优选出制备工艺。

一、概述

（一）常用术语

1.试验指标

试验指标又称为响应变量（responsevariable）或因变量（dependentvariable），包括定性指标和定量指标，它是评价产品质量和工艺优劣的重要参数。

试验指标是对产品质量或工艺优劣的相应评价，所以指标一般不宜采用外观、色泽、性状等主观性较强的定性指标，而应尽量选择定量指标。定量指标是指采用仪器设备测量得到的有一定准确度和精密度的数值，如产品的收率，片剂的硬度、脆碎度、指标成分的含量和体外溶出度等，以及微囊（球）、纳米囊（球）、脂质体等的粒径、包封率、载药量等。

2.因素和水平

（1）因素（factor）因素也称为因子或自变量（independentvariable），是指影响指标的原因或要素，包括固定因素和变化因素。只有变化的因素才纳入试验设计范畴。除因素外的一切可能影响试验结果的其他条件均称为试验环境。

（2）水平（level）水平指因素的试验范围和不同级别、大小。水平的确定应着重考虑其范围和间隔的大小。若试验范围太小，不易获得比现有条件显著改善的结果；而试验范围太大，可能导致次品太多，甚至产生危险。

本章涉及的术语中，以?q?表示水平数，?k?表示因子数，?N?表示试验次数，?r?或?n?表示重复次数。

（二）试验设计应遵循的原则

试验设计应普遍遵循随机化、局部控制和重复等原则。

1.随机化原则

按照概率论的观点，随机化可使偏差趋于相互抵消，试验设计中各因素之间的配比、排列顺序及各水平值等均应遵循随机化原则，才能使试验结果服从统计分布规律。常用的随机化方法有抽签、查随机数表、Excel表中的Rand函数等。

2.局部控制原则

局部控制也是划分区组（blocking），是使区组内部条件尽可能一致、差异尽量表现或局限在各区组之间的控制原则。例如，性能不同的设备、水平不等的操作人员、不同时间或批次，均会对试验结果产生不同程度的影响，故应将它们划分为一个区组因子，即安排在试验设计表的一列上。划分区组在因子设计、正交设计和中心组合设计中均有应用。

3.重复原则

重复（replication或repetition）在科学试验中必不可少，不仅可降低随机误差，且能避免系统误差，使结论更为可靠，常用标准差来衡量误差的大小和描述试验的精度。重复次数越多，试验精度越高，但成本增加。何时需要重复，重复次数的要求，均应取决于试验目的、精度要求、允许的试验次数和时间。

（三）试验设计法的选择

试验设计法的选择是否恰当，不仅关系到试验结果能否准确提供考察指标随因素变化的信息，且直接影响试验分析结论是否精确可靠，试验精度与试验费用能否达到合理平衡。

1.根据因素数

当试验中只有一个因素时，选用单因素优选法或完全随机试验设计法（completelyrandomizeddesign）等；两个以上因素时，则选用多因素设计法。

2.根据试验条件

当主效应因子只有一个，可用随机区组设计（randomizedblockdesign），包括拉丁方设计（Latinsquaredesign）、Graeco-拉丁方设计（Graeco-Latinsquaredesign）和Hyper-Graeco-拉丁方设计（Hyper-Graeco-Latinsquaredesign）等。若主效应因子不止