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脑卒中与癫痫的因果关联分析：一项两样本双向的孟德尔随机化研究

背景和目的：

脑卒中和癫痫是两种特别常见的神经系统疾病，这两种疾病有着复杂的关系且在

临床上往往同时存在。以往的大量队列研究和病理生理机制研究认为脑卒中是癫痫的

重要病因之一，并提出了“卒中后癫痫”的概念。近些年来出现了一些队列研究表明，

癫痫患者与普通人群相比显示出更高的脑卒中患病率，遂提出了癫痫可能是脑卒中病

因之一的观点，但尚未得到病理生理机制研究的支持，癫痫和卒中之间的因果关联仍

需进一步的研究。本研究通过利用全基因组关联分析（Genome-wideAssociationStudies,

GWAS）数据库获取卒中和癫痫的遗传信息，使用两样本双向的孟德尔随机化

（MendelianRandomization,MR）研究方法探究了卒中与癫痫之间的因果关联。

方法：

卒中（40,585例病例和406,111例对照）和缺血性卒中（ischemicstroke,IS）（34,217

例病例和406,111例对照）的GWAS信息是从来自MEGASTROKE联盟中获取的，并

且我们还从中获取了IS病因亚型的遗传信息，包括心源性卒中（cardioembolicstroke,

CES）7,193例和204,570例对照、大动脉粥样硬化性卒中（large-arteryatherosclerotic

stroke,LAS）4,373例和146,392例对照、小血管卒中（small-vesselstroke,SVS）5,386

例和192,662例对照。本研究从国际抗癫痫联盟（InternationalLeagueAgainstEpilepsy,

ILAE）的GWAS研究中获得了癫痫（15,212例病例和296,77例对照）、遗传性全身性

癫痫（3,769例病例和29,677例对照）和局灶性癫痫（9,671例病例和29,677例对照）

的遗传信息汇总数据。并且利用了逆方差加权法（IVW）作为主要分析方法，加权中

位数和MR-Egger作为IVW的补充方法检验IVW结果的可靠性。同时在本研究过程中，

我们还利用Cochran’SQ检验和留一分析方法检验了异质性和多效性问题，保证了结果

的稳健性。

I

结果：

本研究结果表明脑卒中（OR:1.15,95%的置信区间（Confidenceinterval,CI）:

1.05-1.27,P0.004）和IS（OR:1.13,95%CI:1.04-1.22,P0.004）与癫痫风险显著相关。

在缺血性卒中病因亚型和癫痫之间关联的探究中，CES（OR:1.04,95%CI:1.00-1.09,

P0.069）和LAS（OR:1.04,95%CI:0.97-1.10,P0.273）未对癫痫发病显示出明确的因

果关联，SVS（OR:1.22,95%CI:1.08-1.39,P0.002）中的p值小于0.05，但考虑到只获

取了1个工具变量(Instrumentalvariable,IV)，无法利用MR-Egger截距和Cochran’SQ

检验其多效性和异质性问题，因此本研究认为CES与癫痫发病风险之间没有显著相关

性。此外，在反向MR分析中，癫痫（OR:1.12,95%CI:0.90-1.41,P0.309）、遗传性全

身性癫痫（OR:1.07,95%CI:0.98-1.16,P0.147）和局灶性癫痫（OR:1.05,95%CI:0.74-1.49,

P0.782）均未显示与脑卒中发病之间有明显相关性。

结论：

本MR研究结果表明卒中、IS与癫痫的发病之间存在明确的因果关系，为脑卒中

是癫痫病因之一的观点提供了遗传学支持，此外，CES、LAS和SVS未对癫痫显示出

明确的因果关联。在反向因果探究中并未发现癫痫（包括遗传性全身性癫痫和局灶性

癫痫）与脑卒中的发病之间存在明确因果关联，癫痫对脑卒中发病影响的可能发生机

制仍需进一步研究。

关键词：

脑卒中，癫痫，孟德尔随机化，因果分析，单核苷酸多态性