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2023瘤内微生物与胰腺癌的治疗

胰腺癌恶性程度极高，80?5??患者在确诊时即为不可切除或出现远

处转移，其5年生存率不足10??作为重要的消化性器官，胰腺曾被认为

处于“无菌状态”,然而，越来越多的研究证实，正常胰腺组织或胰腺肿瘤

组织内均存在特定的微生物。瘤内微生物虽被证实能够参与胰腺肿瘤的发

生与进展，但其对胰腺癌生长、转移及药物治疗方面的调控机制仍不明确。

本文系统解析胰腺良、恶性肿瘤瘤内微生物多样性，探讨瘤内微生物在胰

腺癌治疗领域的应用价值，并结合笔者团队工作，浅谈目前瘤内微生物在

胰腺癌研究领域的诸多问题及争议，为该领域相关研究拓展新的思路。

一、胰腺肿瘤内微生物的来源

生理状态下，胰腺组织内存在少量微生物，当肿瘤发生时，肿瘤内部的微

生物丰度可升高至正常组织的1000倍。这些微生物源自何处是一个值得

探讨的问题。一方面，从解剖学角度，胰腺病变导致胰液的成分或pH改

变，使微生物易于通过胰管逆行进入胰腺。另一方面，肠道细菌可能自主

进入肠系膜淋巴结，进而通过免疫细胞运输至胰腺。笔者研究发现，在急、

慢性胰腺炎及胰腺肿瘤小鼠模型中，肠道菌群失衡可导致肠道局部炎症反

应，主要表现为炎症因子如IL-17等大量释放，进而破坏肠道屏障功能，

导致肠道内细菌极易透过肠道屏障，进入血液或者肠系膜淋巴组织，最终

迁移至胰腺。此外，正常胰腺与胰腺肿瘤中均可检出常见口腔细菌，如牙

龈卟啉单胞菌等，并且，其菌群组成与口腔菌群极为相似，提示细菌还能

够借助“口腔-血液途径”实现口腔菌群的重定位。

二、胰腺肿瘤内微生物的特征

因特殊的组织学特性，胰腺囊性肿瘤内微生物菌落极为独特。Li等研究发

现，胰腺囊性占位的囊液中主要以拟杆菌属、埃希菌属或志贺菌属和氨基

酸球菌属为主；并且不同类型囊性占位囊液中的微生物组成并无差异。作

为最常见的胰腺囊性肿瘤，胰腺导管内乳头状黏液瘤(intraductal

类型囊性肿瘤，而且高度不典型增生IPMN囊液的细菌DNA拷贝数显著

高于低度不典型增生IPMN。高度不典型增生IPMN囊液内主要以颗粒菌

属、沙雷菌属和梭杆菌属为主，而低度不典型增生的IPMN囊液则以甲基

杆菌属、鞘氨醇单胞菌属和丙酸杆菌属为主。Hozaka等对IPMN和正常

胰腺组织的石蜡样本进行16srDNA测序，发现二者在物种丰度与多样性

方面并无差异，但浸润型IPMN中梭杆菌的相对丰度显著高于非浸润型

IPMN,提示瘤内微生物可能参与IPMN的进展。目前，多数研究通过对

比胰腺良性或低度恶性肿瘤与恶性肿瘤瘤内微生物的差异，探究其在肿瘤

诊断以及良、恶性鉴别中的应用价值。然而，因不同类型胰腺囊性肿瘤的

组织结构、起源均不尽相同，瘤内微生物多样性及成分复杂，同时，部分

囊液的获取依赖于超声内镜等手段，获得的瘤内微生物易受到医源性操作

的影响，如胃内容物及口腔细菌污染等，因此，笔者建议应慎重看待瘤内

微生物在评估胰腺肿瘤良恶性方面的作用。

对于胰腺癌与正常胰腺组织内的菌群是否存在差异这一问题，目前仍存争

议。研究发现，胰腺癌组织中主要以变形菌门、厚壁菌门、拟杆菌门为主；

卟啉单胞菌属、梭杆菌属、普雷沃菌属、二氧化碳嗜纤维菌属、嗜血杆菌

属及月形单胞菌属丰度也较正常组织更高。另外，不同预后的胰腺癌患者

的肿瘤组织内的菌群组成也存在明显差异，长期生存的患者比短期生存患

者的肿瘤组织内菌群多样性更高。基于基因组和转录组特征，胰腺导管腺

和混合亚型。基底样肿瘤更具侵袭性且预后更差，微生物组分析提示，肿

瘤内主要以不动杆菌属、假单胞菌属和Sphingopyxis属为主，且其丰度

与肿瘤预后呈负相关。此外，真菌作为另一类常见微生物，也被证实与胰

腺癌的进展相关。Aykut等研究发现，PDAC组织中子囊菌门和担子菌门

显著升高;进一步研究提示，肿瘤组织中马拉色菌属主要参与PDAC进展。

笔者认为，目前关于胰腺癌菌群鉴定与分析中存在以下几点问题：(1)由

于样本取材、处理及保存方式的不同，易导致外源性细菌的污染，影响结

果的可靠性。大多数研究采取石蜡切片进行菌群分析，切勿忽略石蜡包埋

过程中造成的微生物污染，因此，采取适当的对照样本，有助于合理排除

“潜在”污染的微生物，也是获得准确结果的关键。(2)不同的测序手段、

分析方法导致结果的不一致或不可重复。目前常规应用的测序方法包括细

菌16srDNA、真菌ITS测序以及宏基因组测序等，然而，各种方法孰优

孰劣?16srDNA与ITS测序获取的微生物的类别较少，并且需要合理排

除测序过程中导致的其他外源性微生物干扰。