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免疫细胞与肺动脉高压

奚群英;彭晖【摘要】免疫反应异常与肺动脉高压密切相关，实验研究显示免疫细胞的异常浸润出现在肺动脉高压形成之前.固有免疫细胞、适应性免疫细胞不仅通过介导免疫反应，更通过调节血管生成和重构参与肺动脉高压的发病，现对此做一简要综述.

【期刊名称】《心血管病学进展》【年(卷)，期】2019(040)003【总页数】4页(P463-466)【关键词】固有免疫;适应性免疫;肺动脉高压【作者】奚群英;彭晖

【作者单位】浙江省立同德医院心血管科，浙江杭州310000;浙江省立同德医院心

血管科，浙江杭州310000【正文语种】中文

免疫反应与肺动脉高压(pulmonaryhypertension，PH)的关系早就受到研究者关注。几乎在所有类型的PH动物模型和临床病理标本中都可观察到T、B淋巴细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等免疫细胞的聚集和细胞因子如白介素(IL)-6、肿瘤坏死因子-a(TNF-a)等的高表达。实验研究证实了TNF-a、IL-6可直接导致肺血管重构，引起PH[1-2]。近年来研究发现，免疫失衡早于肺血管重构的发生，异常的免疫细胞与PH密切相关且有可能是PH的始动因素，而非结果。现对免疫细胞与PH

的研究进展做一简要综述。

1固有免疫细胞与PH

固有免疫细胞主要包括单核/巨噬细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞(NK细胞)、自然杀伤T细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞等。其经典的作用为对入侵的病原体快速应答及对体内损伤、衰老、畸变细胞的清除。目前发现部分固有免疫细胞除上述免疫监视作用外还有重要的调节血管生成和组织重构作用。

1.1巨噬细胞与PH

巨噬细胞分为定居的巨噬细胞和游走的巨噬细胞，定居于肺组织内的巨噬细胞又称肺泡巨噬细胞。既往的研究在PH动物模型和PH患者的肺血管病变周围都观察到巨噬细胞的积聚。Florentin等［3］在小鼠和大鼠PH模型及PH患者中均观察到外周血液中单核细胞明显增高，同时肺组织内趋化因子包括单核细胞趋化因子CCL2、CX3CL1的表达均明显增高，并且伴随着肺间质的巨噬细胞浸润。进一步的研究显示这些肺间质内聚集的巨噬细胞是由血液循环中的单核细胞招募并衍生而来。为证实在体情况下巨噬细胞的作用，他们利用基因敲除CCL2、CX3CL1或药物抑制CX3CL1，均可观察到随着外周单核细胞数量减少，肺间质的巨噬细胞浸润明显减轻，并且肺血管重构显著改善。研究证实了单核/巨噬细胞与PH发病直接相关。其他研究者证实这些被招募的单核/巨噬细胞在肺组织的分布具有时间、空间特性，并可合成、分泌不同的细胞因子［4］。这些不同的细胞因子、生长因子、氧浓度构成局部微环境的差异可导致巨噬细胞分化为两大类异质性亚型：M1细胞和M2细胞［5］。M1由y干扰素(IFN-y)和脂多糖共同诱导分化，为促炎和细胞毒性亚型，具有病原体和肿瘤细胞清除能力°IFN-y和脂多糖可使诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的表达增高，使NO水平增高，因此iNOS被视为M1的标志性基因。M2由IL-4或IL-13诱导分化，为抑制免疫和炎症反应的亚型，与组织重构和肿瘤进展有关。精氨酸酶1(ARG1)或甘露糖受体在M2细胞中高表达，因此这些基因被视为M2的标志基因°iNOS和ARG1的底物均为L精氨酸，二者存在竞争关系，即M2细胞表达的ARG1可抑制NO的产生。研究发现缺氧诱导因子-a(hypoxia-induciblefactor-la,HIF-a)亚型与巨噬细胞的NO水平密切相关［6］。哺乳动物主要有三类HIF-a蛋白，功能明确的是HIF-1a和HIF-2a。HIF-a蛋白的活性调节是转录后水平的调节。血氧含量正常情况下，HIF-a被羟基化并通过泛素化蛋白酶系统快速降解。而在缺氧状态下，氧依赖的羟基化减弱，稳定增长的HIF-a蛋白迁入核内，与HIF-P形成二聚体后结合基因的缺氧反应元件，诱导缺氧相关基因的转录。HIF-1a和HIF-2a分别在M1、M2巨噬细胞中特异性表达。IFN-y和脂多糖诱导M1巨噬细胞上调HIF-1a的表达，抑制HIF-2a的表达。相对应的，IL-4或IL-13显著上调HIF-2a的表达。而HIF-2a可直接诱导M2巨噬细胞ARG1的表达，因为底物竞争关系，ARG1对NO的产生有抑制作用。可见，HIF-a在1a和2a类型之间的转换或巨噬细胞M1和M2之间的类型转换对NO的产生起了决定性的作用。肺动脉内皮细胞特异性HIF-2a缺陷的大鼠表现出对缺氧诱导PH的耐受，肺动脉的重构也显著减轻［7］。提示抑制HIF-2a-ARG1轴使NO生成增多可能是缺氧诱导的PH的治疗途径。有意思的是，目前发现HIF通路的激活不仅见于系